综述：立体定向放射外科治疗中枢神经系统血管母细胞瘤的系统评价和荟萃分析

立体定向放射外科（SRS）是治疗中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤有效且安全的方法，尤其对 VHL 相关病变。

　　### 立体定向放射外科治疗中枢神经系统血管母细胞瘤的研究进展
中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤是一种罕见的良性血管肿瘤，它分为散发性和与 Von Hippel-Lindau（VHL）病相关的两种类型。VHL 病是一种常染色体显性遗传病，到中年时其外显率高达 95%，而血管母细胞瘤是该综合征在中枢神经系统的主要表现形式 。血管母细胞瘤在所有中枢神经系统肿瘤中占比 1 - 2%，在后颅窝病变中占 8 - 12%，其解剖分布广泛，包括小脑（45%）、脊髓（36%）、马尾（11%）、脑干（7%）和幕上区域（1%） 。散发性血管母细胞瘤主要影响小脑，而 VHL 相关的病变则常累及小脑、脑干和脊髓。尽管血管母细胞瘤组织学上为良性，但根据病变的位置和数量，仍可能导致严重的神经系统疾病，甚至危及生命。

目前，血管母细胞瘤的治疗方法主要有手术切除、立体定向放射外科（SRS）和通过连续磁共振成像（MRI）进行主动监测。手术切除是有症状病变的首选治疗方式，但对于 VHL 综合征患者，由于其常出现多个病变，实现全切除往往具有挑战性，而且次全切除通常伴随着较高的复发风险。因此，SRS 作为一种可行的替代方案，逐渐受到关注。

为了探究 SRS 治疗 CNS 血管母细胞瘤的疗效和安全性，明确其长期治疗效果以及关键的预后因素，研究人员进行了一项系统的回顾和荟萃分析。

在研究方法上，该研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在 PROSPERO 注册（ID：CRD42024597988）。研究人员全面检索了 PubMed、Embase、Scopus、Web of Science 和 Cochrane Library 直到 2024 年 10 月 4 日的文献，检索时没有语言、出版日期或研究类型的限制，搜索策略结合了与 “血管母细胞瘤” 和 “放射外科” 相关的关键词。在筛选文献时，两名独立的评审人员根据标题和摘要对检索到的研究进行筛选，然后对全文进行审查，若存在分歧则通过讨论解决。对于多个研究使用同一队列的情况，选择样本量最大、随访时间最长的最新研究。数据提取同样由两名评审人员独立进行，提取的内容包括研究特征、患者和病变的基线特征、放射外科细节以及临床和放射学结果，若有分歧则通过讨论或咨询第三位评审人员解决 。研究人员使用非随机干预研究的偏倚风险（ROBINS-I）工具评估偏倚风险，通过 R 软件中的 “robvis” 包生成交通灯图来可视化结果 。在统计分析方面，将中位数和范围报告的值转换为均值和标准差（SD），采用随机效应荟萃分析，使用限制最大似然（REML）估计对每个研究进行加权，通过元回归确定异质性的来源，并进行亚组分析以探索各种因素对结果的影响，同时通过留一法分析评估单个研究对总体效应估计的影响，通过漏斗图不对称性的视觉检查和 Egger 回归检验评估发表偏倚，使用 R（版本 4.1.2）中的 “meta” 和 “metafor” 包进行所有统计分析 。

在研究结果部分，通过检索多个数据库共获得 2012 项研究，去除 905 项重复项后，经标题和摘要筛选排除 1011 项研究，对剩余 96 项研究的全文进行筛选，最终纳入 28 项研究，这些研究共涉及 627 名患者和 1761 个病变 。质量评估显示，25 项研究被评估为具有中等偏倚风险，3 项研究具有严重偏倚风险，主要的偏倚来源包括参与者选择偏倚、混杂偏倚和数据缺失偏倚。

基线特征方面，28 项研究发表于 1996 年至 2023 年之间，其中 2 项为前瞻性研究，26 项为回顾性研究，研究在 11 个国家开展，美国的研究占比 50% 。患者接受放射外科治疗后的平均随访时间为 15 - 102 个月，女性患者占 44%，患者的平均年龄范围为 26.4 - 56.6 岁 。在报告疾病状态的患者中，352 例（59%）患有 VHL 综合征，VHL 相关病变占明确状态病变的 74% 。在指定位置的病变中，1556 个（89%）位于颅内，其余位于脊髓区域，颅内病变主要集中在小脑（1184 个），其次是脑干（152 个）和幕上区域（61 个） 。在放射外科治疗方式上，Gamma 刀放射外科（GKRS）应用最为广泛（13 项研究），其次是射波刀放射外科（CKRS，7 项研究）和直线加速器（LINAC，3 项研究），4 项研究使用了多种治疗方式 。20 项研究中平均边缘剂量范围为 9.6 - 29.9 Gy，中位数为 18.2 Gy，17 项研究中最大剂量范围为 14.3 - 39 Gy，中位数为 29.5 Gy 。

放射学结果显示，18 项研究报告了 1 年和 3 年的局部肿瘤控制（LTC）率，共涉及 1319 个和 1387 个病变，汇总的 1 年和 3 年 LTC 率分别为 96%（95% CI：94 - 97%）和 89%（95% CI：84 - 92%） 。元回归分析表明，年龄较大与 1 年 LTC 率较高相关（P<0.01），年龄较大（P=0.03）和女性（P<0.01）与 3 年 LTC 率较高相关 。19 项研究提供了 1522 个病变的 5 年 LTC 率，汇总估计为 87%（95% CI：82 - 91%），年龄和女性性别是潜在的异质性来源 。4 项研究报告了 704 个病变的 10 年 LTC 率，汇总率为 80%（95% CI：63 - 91%） 。对 19 个队列（1314 个病变）进行的亚组分析显示，脊髓和颅内病变在 1 年、3 年和 5 年的 LTC 率上没有显著差异（P=0.36、P=0.30 和 P=0.08） 。25 项研究报告的总体 LTC 率为 89%（95% CI：85 - 92%），每例患者的病变数量解释了部分观察到的异质性（P=0.03） 。在 16 项提供更详细肿瘤反应分类的研究（共 1163 个病变）中，28%（95% CI：19 - 40%）的病变有肿瘤消退的证据，59%（95% CI：46 - 70%）的病变在放射学随访结束时保持稳定 。12 项研究区分了 VHL 相关和散发性血管母细胞瘤的 LTC 结果，元分析显示 VHL 相关肿瘤的 3 年和 5 年 LTC 率显著更高（均 P<0.001） 。751 个 VHL 相关病变的 5 年 LTC 率汇总为 94%（95% CI：90 - 97%），而 217 个散发性病变的该比率为 82%（95% CI：76 - 86%） 。22 个队列的总体 LTC 率显示，VHL 相关亚组为 91%（95% CI：85 - 94%），散发性亚组为 85%（95% CI：72 - 92%），但两组差异不显著（P=0.25） 。

临床结果方面，10 项研究报告了 360 例患者的 5 年总生存率（OS），汇总率为 89%（95% CI：81 - 94%） 。元回归分析显示，5 年 OS 与发表年份呈正相关，与平均肿瘤体积呈负相关（均 P<0.01） 。8 项研究报告了神经系统症状控制的结果，在 156 例患者中，84%（95% CI：76 - 89%）的患者在手术后神经系统症状稳定或改善 。21 项研究提供了 521 例患者的不良事件发生率，汇总率为 11%（95% CI：8 - 15%） 。元回归显示，不良事件与较高的边缘剂量（P=0.02）和最大剂量（P=0.03）显著相关，女性性别与较低的不良事件发生率相关（P=0.02），较近的发表年份与降低的不良事件发生率有接近显著的相关性（P=0.054） 。13 项研究报告了放射性坏死的发生率，在 207 例患者中，汇总率为 9%（95% CI：5 - 15%），Egger 检验显示存在显著的发表偏倚（P<0.001），校正后的调整汇总率为 13%（95% CI：8 - 19%） 。敏感性分析表明，1 年、3 年、5 年、10 年和总体 LTC 结果具有稳健性，稳定肿瘤和肿瘤消退率的结果在排除 Kano 2015 研究后有显著变化，5 年 OS、症状控制和 SRS 后手术切除的敏感性分析未检测到异常值，不良事件率和放射性坏死率的结果也具有稳健性 。

讨论部分，该研究全面评估了 SRS 治疗 CNS 血管母细胞瘤的相关文献，证实了 SRS 的安全性和有效性。总体 LTC 率为 89%，不良事件率为 11%，28% 的病变出现体积消退，59% 保持稳定 。女性性别与更好的肿瘤控制相关，不良事件发生率与边缘和最大辐射剂量呈正相关，与女性性别和研究发表年份呈负相关 。

在疗效方面，多项研究证实了 SRS 在实现血管母细胞瘤局部肿瘤控制方面的有效性。本研究中 5 年和 10 年的 LTC 率分别为 87% 和 80%，进一步证明了 SRS 的长期疗效 。元回归分析强调年龄和女性性别与更好的肿瘤控制结果显著相关，不过年龄与 LTC 率的正相关可能存在混杂因素、研究异质性或潜在偏倚 。此外，血管母细胞瘤的囊性成分与较差的预后和更高的进展可能性相关，SRS 主要用于治疗血管母细胞瘤的壁结节，对减少相关囊肿体积的效果较差 。

症状改善方面，大多数血管母细胞瘤在影像学检查时无症状，当出现神经系统症状时，主要归因于肿瘤的占位效应、瘤周囊肿或周围水肿 。SRS 是缓解血管母细胞瘤患者症状的可行选择，本研究分析显示 SRS 治疗患者的症状控制率为 84%，表明其在控制症状方面的有效性 。虽然 SRS 主要导致肿瘤稳定而非显著缩小，但患者通常会有明显的临床改善 。

VHL 相关与散发性血管母细胞瘤对比，VHL 相关的血管母细胞瘤具有独特的临床挑战，发病更早，预后更差，因为患者一生中会出现多个肿瘤 。CNS 血管母细胞瘤是 VHL 患者的主要死亡原因之一 。前瞻性自然史研究揭示了 VHL 相关血管母细胞瘤的独特生长模式，其生长具有跳跃性，这与促红细胞生成素和缺氧诱导因子 1α 和 2α 表达的波动有关 。由于肿瘤生长时间不可预测且手术干预存在风险，治疗通常针对有症状的肿瘤 。SRS 对于 VHL 患者的多个血管母细胞瘤是一种有效的治疗策略 。本研究结果显示，SRS 对 VHL 相关血管母细胞瘤的肿瘤控制效果优于散发性肿瘤，这可能是因为 VHL 相关病变在发现和治疗时往往更小、无症状，且患者通常更年轻 。随着对 VHL 疾病生物学和发病机制的理解不断深入，针对 HIF - 2 转录的系统疗法已经发展，未来研究可探索这些系统疗法与放疗的联合应用 。

脊髓与颅内血管母细胞瘤对比，显微手术切除是症状性髓内血管母细胞瘤的既定治疗方法，但手术干预存在显著风险，尤其是对于位于上颈椎的病变 。在 VHL 患者出现多个病变时，治疗变得更具挑战性，SRS 成为有价值的治疗辅助手段 。本研究汇总分析显示，脊髓病变的 5 年 LTC 率为 92%，颅内病变为 85%，差异不显著，这与先前的元分析结果一致 。

安全性方面，SRS 通常被认为是治疗血管母细胞瘤的安全方法，但可能会出现副作用，如新发神经系统症状、放射性坏死、瘤周水肿和脑积水等 。本研究的元分析显示不良事件发生率为 11%，与边缘和最大辐射剂量呈正相关，与女性性别和发表年份呈负相关 。近年来安全性结果的改善可能归因于神经影像学技术的进步、用于小病灶检测的弗莱堡协议的实施以及更新的 VHL 监测指南 。本研究还显示，9% 的患者发生放射性坏死或不良辐射效应，VHL 的存在是不良放射学事件的风险因素 。在 SRS 治疗后肿瘤进展的情况下，手术干预和再次 SRS 都能有效控制肿瘤 。

该研究也存在一些局限性。大多数纳入研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚和数据缺失问题 。病变的解剖位置、肿瘤体积和与关键结构的位置关系等因素会影响放射外科的方法和结果，但研究中未充分考虑 。研究间的异质性，特别是基线特征和治疗方式的差异，可能导致结果的变异性，尽管通过元回归和亚组分析进行了缓解，但仍可能存在残留变异性 。未来需要前瞻性、随机化研究和更长时间的随访来进一步加强治疗效果的证据 。

综上所述，该系统评价和荟萃分析表明，SRS 是治疗血管母细胞瘤，尤其是 VHL 患者和难以切除肿瘤患者的有效且安全的治疗选择 。SRS 在肿瘤控制和症状缓解方面取得了良好的效果，同时保持了较低的治疗失败率和不良事件发生率 。此外，研究还确定了影响放射学和临床结果的多个因素，有助于患者分层和风险评估，实现更个性化的治疗规划。