揭秘袢利尿剂不良反应：基于 FAERS 数据库的深度剖析

为探究袢利尿剂不良反应，研究人员分析 FAERS 数据，发现新信号，助力优化用药。

　　在医学领域，体液超负荷是多种疾病，如充血性心力衰竭、终末期肝病、慢性肾脏病和肾病综合征等的常见病理特征。有效控制体液超负荷对改善患者预后至关重要，而利尿剂则是体液管理的关键药物。其中，袢利尿剂（loop diuretics）包括呋塞米（furosemide）、托拉塞米（torsemide）和布美他尼（bumetanide），在临床上广泛用于治疗与体液超负荷相关的疾病。然而，袢利尿剂在发挥治疗作用的同时，也伴随着一系列不良反应（adverse events，AEs）。虽然以往研究已对电解质失衡、耳毒性和肾毒性等风险有所记录，但关于新的或未被充分认识的不良反应信号的真实世界证据仍然有限。为了更全面地了解袢利尿剂的安全性，江苏大学附属昆山医院的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》上。

研究人员利用美国食品药品监督管理局不良反应报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）2004 年第一季度至 2024 年第三季度的数据，进行了一项回顾性药物警戒分析。研究采用了报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）、比例报告比（Proportional Reporting Ratio，PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）和经验贝叶斯几何均值（Empirical Bayesian Geometric Mean，EBGM）等方法，并结合多变量逻辑回归，以检测袢利尿剂相关不良反应信号的强度。同时，通过时间 - 发病（time-to-onset，TTO）分析来阐明不良反应的时间特征。

研究结果显示，在分析的 24875 份 AE 报告中，呋塞米占比 89.18%，托拉塞米占 8.33%，布美他尼占 2.47%。常见的报告风险包括电解质失衡、体液平衡紊乱和肾毒性。此外，研究还发现了一些新的安全信号：呋塞米与维生素 B₁缺乏（TTO = 71 天）、韦尼克脑病（Wernicke's encephalopathy，TTO = 2167 天）和胃肠道黏膜色素沉着（TTO = 549.1 天）显著相关；托拉塞米与栅栏状中性粒细胞肉芽肿性皮炎（TTO = 62.8 天）、全身感染（TTO = 548.3 天）、类天疱疮（TTO = 470.6 天）、出血事件（涉及呼吸道、胃肠道和泌尿道）以及凝血酶原时间延长（TTO = 159.4 天）有关；布美他尼则与血酮体升高（TTO = 9.0 天）、代谢性脑病（TTO = 1786.0 天）以及免疫超敏反应（史蒂文斯 - 约翰逊综合征、类天疱疮和嘴唇肿胀）相关。

在讨论部分，研究人员指出，这些发现不仅证实了袢利尿剂标签中列出的常见风险，还揭示了每种药物独特的安全性特征和新的风险信号。例如，长期使用呋塞米需要密切监测维生素 B₁缺乏及其相关的神经系统风险，因为呋塞米会增加尿中维生素 B₁的排泄，可能导致血浆维生素 B₁水平降低，进而引发韦尼克脑病等严重后果，因此建议对长期使用呋塞米的患者进行维生素 B₁和镁的监测和补充。托拉塞米与出血相关的风险更为显著，包括呼吸道、胃肠道和泌尿道出血以及凝血酶原时间延长，这可能与它激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等机制有关，所以长期使用托拉塞米的患者应定期监测出血相关参数，并评估联合用药的风险。布美他尼的不良反应主要表现为代谢紊乱和免疫介导的超敏反应，虽然目前一些信号缺乏充分的文献支持，但潜在的病理生理机制和观察到的相关性表明需要进一步研究。

这项研究具有重要意义。它为进一步研究个体袢利尿剂的风险 - 效益概况提供了重要证据，强调了根据患者个体特征制定针对性安全监测和临床管理策略的必要性。临床医生应根据患者的营养状况、凝血功能和代谢指标等因素选择合适的药物，并制定个性化的监测方案，以平衡药物疗效和风险，优化药物安全管理。然而，该研究也存在一些局限性，如 FAERS 数据库存在报告不足和选择偏倚、缺乏关键参数影响剂量 - 反应关系的确定、难以控制混杂因素以及方法学上无法确定因果关系等。未来的研究应着重开展前瞻性队列研究，进行药理机制实验，建立长期药物监测系统，并整合多模态数据开发个性化药物预测模型，以推进精准药物警戒。