综述：神经周围浸润对宫颈癌预后的影响：一项系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，揭示神经周围浸润（PNI）与宫颈癌不良预后相关。

　　### 宫颈癌现状与研究背景
宫颈癌是女性中常见的癌症，其发病率和死亡率较高，在全球范围内，每年约有 57 万新发病例和 31.1 万死亡病例，是女性癌症相关死亡的第四大原因。临床分期和病理变量在宫颈癌的预后评估和治疗策略制定中起着关键作用，像淋巴结转移（LNM）、宫旁浸润、手术切缘阳性等是复发的高危因素，而肿瘤大小、深间质浸润、淋巴血管浸润（LVSI）等为中危因素，这些因素会影响辅助治疗的选择。

随着病理学的发展，人们不断探索更多病理因素来更精准地评估预后风险和制定治疗决策，神经周围浸润（PNI）就是其中之一。PNI 指肿瘤在原发部位侵犯神经并在神经鞘间扩散的病理过程，在宫颈癌中并不少见，在接受根治性子宫切除术的患者中，其发生率为 7 - 35%。在头颈部癌、前列腺癌、结直肠癌等多种癌症中，PNI 已被证实是肿瘤侵袭性强、预后差的标志，甚至可能是癌症扩散的潜在第四途径。然而，PNI 对宫颈癌预后的真正影响尚存争议，不同研究得出了不同结论，正因如此，PNI 尚未被纳入宫颈癌预后的危险因素，也未用于指导患者的术后治疗。

此外，保留神经的根治性子宫切除术（NRSH）是宫颈癌的标准手术方式，但有证据表明，原发肿瘤中 PNI 的存在可能与盆腔神经扩散有关，而盆腔神经在 NRSH 中会被保留。有研究发现，宫颈癌的阴道旁复发与 PNI 相关，且在 NRSH 手术的保留神经侧更为常见，这提示了 PNI 阳性的宫颈癌患者接受 NRSH 手术可能存在潜在风险。所以，探究 PNI 对宫颈癌预后的影响十分重要。

研究方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析的相关规范，在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）进行了前瞻性注册，注册号为 CRD42022315970，并依据 PRISMA、MOOSE 和 AMSTAR 2 的要求进行报告。

研究纳入标准较为严格，涵盖了多种研究类型，包括随机对照试验、队列研究和病例对照研究。要求研究对象为组织学亚型为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌的宫颈癌患者；研究需报告病理检查中的 PNI 情况；必须有明确的总生存期（OS）或无病生存期（DFS）数据；还要提供基线特征，且为人体研究。而那些无法提供有效数据、未经过同行评审的文献，如综述、会议摘要、病例报告等，以及 PNI 患者 5 年 OS 和 DFS 等主要结局数据不充分的研究则被排除在外。

在数据来源和搜索策略方面，研究者全面检索了 PubMed、Embase、Cochrane 数据库和 Clinicaltrials.gov，时间跨度从数据库建立至 2024 年 4 月 20 日。检索关键词包括 “perineural invasion”“prognosis”“cervical cancer”，同时采用了控制词汇和文本词检索，并手动检索纳入研究的参考文献以及相关系统综述，以确保数据的全面性。

数据提取工作由两位专业的妇科肿瘤医生独立完成，分标题和摘要审查、全文审查两个阶段。他们使用标准化收集表提取信息，涵盖作者、发表年份、国家 / 种族、研究设计、随访时间等多方面内容。若研究同时报告了单变量和多变量模型结果，则优先提取多变量模型结果。

研究的主要结局指标为宫颈癌患者中，有 PNI 与无 PNI 患者的 5 年总生存期（OS）和 5 年无病生存期（DFS）的风险比（RR）。选择 5 年时间间隔是因为其在所有纳入研究中均适用，且符合宫颈癌进展相对缓慢的特点。次要结局指标包括有 PNI 与无 PNI 患者的总 OS 和 DFS 的风险比（HR），以及 PNI 患者与无 PNI 患者在临床病理危险因素（如临床分期、组织学类型等）方面的风险差（RD）。

由于纳入研究中没有随机对照试验，研究人员使用纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（NOS）对队列研究或病例对照研究进行质量评估，只有得分≥7 的研究才被纳入最终分析。

统计分析借助 R 软件中的 “meta” 包完成，生存分析中评估相对风险（RR 和 HR）的合并估计值及其 95% 置信区间（CI），预后相关危险因素的合并估计值以风险差（RD）和 95% CI 报告。通过I2统计量评估研究间的异质性，若异质性显著（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型；否则，采用固定效应模型。采用 Egger 回归检验评估发表偏倚，并通过依次删除每项研究进行敏感性分析，以观察数据删除对整体 RR 或 HR 的影响，双侧P<0.05被认为具有统计学意义，同时还按预后相关危险因素进行亚组分析。

研究结果

经过系统检索和筛选，在最初检索到的 135 篇文献中，19 篇因不符合发表类型要求被排除，24 篇因结局数据不充分被排除，6 篇因数据重复被排除，9 篇因 NOS 评分≤6 被排除，最终 7 项回顾性队列研究被纳入荟萃分析，共涉及 1561 例国际妇产科联盟（FIGO）分期为 IA2 - IIB 的宫颈癌患者。

纳入研究的特征多样，随访时间大多超过 60 个月，研究期均在 2018 年前结束，避免了 FIGO 分期系统变更的影响。患者平均年龄在 44 - 50 岁之间，多数研究对病理切片进行了复查以确认 PNI 状态，所有患者均接受了子宫切除术，患者数量从 50 到 406 不等，PNI 患者数量为 7 - 162 例。

基于 NOS 量表的质量评估显示，多数研究进行了多变量回归分析，以控制预后的主要混杂因素，如分期、LNM、宫旁浸润、LVSI 等，这表明这些研究具有较好的可比性。

分析结果显示，IA - IIB 期宫颈癌患者中，PNI 的合并发生率为 12.1%（95% CI 8.0% - 18.4%，I2=96%）。有 PNI 的宫颈癌患者在 5 年内复发和死亡的风险显著高于无 PNI 患者，5 年 OS 的 RR 为 2.79（1.67 - 4.66），I2=78%；5 年 DFS 的 RR 为 2.16（1.30 - 3.59），I2=84%。由于研究间异质性较强，采用随机效应模型进行分析。多变量 Cox 回归调整临床病理因素和辅助治疗后，PNI 对总 OS 的 HR 为 3.25（1.09 - 9.74），I2=85%；对总 DFS 的 HR 为 2.50（0.66 - 9.46），I2=89%，这表明 PNI 对宫颈癌患者生存有显著且独立的影响。

敏感性分析发现，无论排除哪项研究，5 年 OS 和 5 年 DFS 的合并 RR 均未出现重要变化，但当排除 L Horn 或 T Wan 的研究时，OS 和 DFS 的 HR 不再显著大于 1，说明 OS 和 DFS 的 HR 稳定性不足。

进一步分析发现，PNI 与更高分期、更大肿瘤尺寸、LNM、深间质浸润、LVSI、手术切缘受累、宫旁浸润等预后危险因素显著相关，与腺癌成分和阴道切缘阳性的发生无显著关联。同时，PNI 患者接受辅助治疗的可能性更高，尤其是放化疗，风险差分别为 0.28（0.04 - 0.52），I2=92%和 0.25（ - 0.02 - 0.53），I2=76%，这表明 PNI 可能提示疾病更具侵袭性。

亚组分析显示，在 LNM 患者中，PNI 是预后不良的显著危险因素，OS 的 HR 为 2.28（1.16 - 4.48），DFS 的 HR 为 3.01（1.01 - 8.96）；在无 LNM 患者中，PNI 仅对 OS 的 HR 有统计学差异，为 5.65（2.60 - 12.24）。肿瘤尺寸大于 4cm 的患者中，有 PNI 者预后更差；肿瘤尺寸小于 4cm 的患者中，PNI 仅对 OS 的 HR 有影响。由于数据不足，无法对 FIGO 分期、LVSI 等因素进行亚组分析。对 T Wan 等人的数据集重新分析表明，PNI 在各分层亚组中对总 OS 和 DFS 均有预后影响，但这些结果的普遍性还需多中心队列或前瞻性研究进一步验证。

研究讨论

本荟萃分析综合 7 项研究、1561 例宫颈癌患者的数据，发现有 PNI 的患者 5 年 OS 和 DFS 显著降低；PNI 与多个预后危险因素呈强正相关，且与辅助治疗显著相关；经多变量回归或亚组分析调整混杂因素后，PNI 是总 OS 的独立危险因素，但结果的稳健性还需更多高质量数据支持。

总体而言，PNI 不仅与患者生存较差相关，经多变量 Cox 回归调整后，还是总 OS 的独立危险因素，尽管总 DFS 分析中差异未达统计学意义，但也提示有 PNI 患者风险更高。敏感性分析验证了 5 年 OS 和 DFS 的 RR 结果，亚组分析虽与 PNI 对总 OS 的 HR 影响结果一致，但敏感性分析和调整辅助治疗的研究的多变量分析表明，PNI 对总 OS 的 HR 影响稳定性欠佳，研究间的异质性解释了 OS 和 DFS 的 HR 结果差异。先前研究还表明，PNI 可能因疾病进展后的治疗抵抗增加死亡率，对 OS 的影响大于 DFS，综合来看，PNI 是宫颈癌不良预后的重要标志。

研究还发现，相当比例的宫颈癌会发生神经侵犯，PNI 与盆腔神经扩散及局部复发风险增加有关。肿瘤细胞可沿神经扩散至远处，如侵犯腰骶丛神经等。神经纤维参与肿瘤周边微环境构成，研究 PNI 有助于理解癌症扩散机制。癌细胞损伤神经内膜时会引发炎症和伤口愈合级联反应，受损神经分泌的生长因子会促进癌细胞增殖，施万细胞等也在癌症神经扩散中发挥作用，趋化因子 CCL - 2 及其受体 CCR2 是癌症 - 神经相互作用的关键因素，共同营造了利于 PNI 的微环境。

在多种癌症中，PNI 与转移的明确关联表明其在肿瘤扩散中的作用，在头颈部癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症中，PNI 已成为重要的预后因素和术后治疗指征。对于宫颈癌，术前评估 PNI 状态对风险分层和治疗具有重要意义，PNI 阳性患者在选择 NRSH 手术时需谨慎。

目前，PNI 是否应列为辅助治疗的指征仍存在争议。本研究发现 PNI 患者手术切缘阳性风险增加，PNI 不仅与多数已知的宫颈癌预后危险因素相关，调整这些因素后还与更差的总 OS 相关，且 PNI 患者辅助治疗率更高，这些都表明 PNI 可能是辅助治疗的潜在指标。

与以往研究相比，本研究方法更为严谨，遵循多种规范进行报告，使用 NOS 量表评估研究质量，采用多变量 Cox 回归效应值控制混杂因素，进行敏感性和亚组分析验证结果，并分析了 PNI 对术后治疗决策的影响，是对以往研究的重要补充。

当然，本研究也存在一些局限性。所有纳入研究均为回顾性研究，研究间异质性显著，影响了证据质量，部分样本量较大的研究因 NOS 评分未达标准被排除，提示需提高回顾性研究报告的规范性。在 PNI 诊断定义方面，部分研究可能因缺乏专业病理医生或未使用辅助染色而低估了 PNI 发生率。此外，除 T Wan 等人的研究外，无法获取其他研究的个体患者数据，限制了基于多种临床病理特征和辅助治疗因素的亚组分析，期待未来高质量的前瞻性研究能进一步明确 PNI 在宫颈癌预后中的作用。

研究结论

本研究表明，PNI 与宫颈癌患者较差的生存相关，可能是宫颈癌预后的独立危险因素。虽然未直接探讨保留神经手术对 PNI 相关结局的影响，但本研究结果为未来评估 PNI 状态在指导宫颈癌治疗策略中的临床价值奠定了基础。