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这篇综述聚焦巨噬细胞活化综合征（MAS）与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。深入探讨了其发病机制，着重研究循环淋巴细胞，如 CD38+HLA-DR+细胞的作用，还介绍了诊断及治疗方法，为攻克这类致命炎症性疾病提供新思路。
巨噬细胞活化综合征概述
巨噬细胞活化综合征（MAS）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）属于细胞因子风暴综合征，是可能致命的疾病。其临床特征包括发热、全血细胞减少、肝脾肿大、凝血障碍以及多器官系统功能障碍。炎症在机体抵御微生物病原体的免疫反应中至关重要，正常情况下，免疫系统能有序激活和调节，感染控制后炎症会消退。但当免疫调节机制被破坏，活化的免疫细胞持续释放细胞因子和趋化因子，就会引发过度炎症的恶性循环。家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（fHLH）由遗传缺陷导致细胞毒性细胞功能受损，是这种病理过程的典型例子。在风湿病领域，MAS 作为继发性 HLH 的一种，常伴随炎症性疾病出现。
MAS 的关联疾病与诊断标准
MAS 表现为全身炎症、血细胞减少、淋巴结肿大、肝脾肿大和凝血障碍。斯蒂尔病（包括系统性幼年特发性关节炎和成人斯蒂尔病）与 MAS 关系密切，10 - 30% 的斯蒂尔病患者在疾病发作或复发时会出现 MAS，这可能与斯蒂尔病中 IL - 1 和 IL - 18 的失调产生有关，IL - 18 还是斯蒂尔病的良好生物标志物，在 MAS 患者中水平更高。此外，MAS 还与系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎、川崎病等风湿性疾病相关，感染也是 HLH 的常见诱因，如爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）。
由于 HLH 和 MAS 临床症状重叠，常参考 HLH 的诊断标准评估 MAS。HLH - 2004 标准包含发热、肝脾肿大、血细胞减少等指标。2016 年，针对斯蒂尔病相关 MAS 制定了专门的分类标准，由美国风湿病学会（ACR）/ 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定，以发热和高铁蛋白血症为入门标准，结合血小板减少、高甘油三酯血症等补充标准，但该标准未在其他风湿性疾病相关 MAS 中得到验证。
除炎症性疾病外，继发性 HLH 还可能是恶性肿瘤和药物反应的并发症，如细胞因子释放综合征与癌症免疫治疗相关，免疫效应细胞相关神经毒性综合征和免疫效应细胞相关 HLH 分别描述了 CAR - T 细胞治疗后的不同病理情况。
MAS 发病机制中免疫细胞的相互作用
HLH 最早在 1939 年被描述，当时称为 “组织细胞性髓样网状细胞增多症”，后来发现患者脾脏和骨髓中有大量活化淋巴细胞和具有吞噬红细胞现象的组织细胞，类似活化巨噬细胞的噬血细胞，在风湿性疾病背景下被称为 “MAS”。
T 淋巴细胞和 NK 细胞在 MAS 发病机制中起重要作用。1996 年研究发现 HLH 患者 T 和 NK 细胞的细胞毒性受损，这为理解 HLH 的遗传易感性奠定了基础。此后发现多个与 fHLH 相关的基因，它们调节细胞毒性淋巴细胞功能。斯蒂尔病相关 MAS 患者中，也有相当一部分人携带这些基因的杂合致病性变异。细胞毒性不足会使活化的 T 淋巴细胞增殖扩张，通过产生 IFN - γ 等促炎介质维持炎症反应，患者体内可溶性 IL - 2R 水平极高也证实了 T 细胞的过度活化，而且活化的 CD8+T 细胞消耗 IL - 2 会破坏调节性 T 细胞的扩增，进一步加剧免疫失调。
2004 年首个 HLH 小鼠模型的建立是研究的重大进展。研究表明，穿孔素缺陷的小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）后会发生致命的 HLH，伴有肝脾肿大、血细胞减少、细胞因子风暴和噬血现象。CD8+T 淋巴细胞、IFN - γ 和抗原呈递细胞（APCs）对疾病发展至关重要。IFN - γ 激活髓样细胞，促使其产生趋化因子招募其他免疫细胞，释放更多细胞因子，进一步放大炎症级联反应。
MAS 也是两种自身炎症综合征的特征，与炎性小体异常激活有关。NLRC4 的功能获得性（GOF）变异会导致小肠结肠炎和 MAS，CDC42 的 GOF C 末端变异会引发 HLH、新生儿血细胞减少等疾病，这些疾病中 IL - 18 的失调产生可能参与了过度炎症过程。不过，有些与 HLH 相关的基因并不直接关联细胞毒性功能，如 XIAP 和 SH2D1A。还有一些罕见的 HLH 病例与 T 细胞缺陷和 IFN - γ 信号缺陷有关，但具体机制尚未明确。此外，通过 CpG DNA 反复刺激 TLR9 诱导的 MAS 小鼠模型在很大程度上不依赖淋巴细胞，且仅部分依赖 IFN - γ。
HLH/MAS 中 CD38+HLA - DR+淋巴细胞的扩增
在 HLH/MAS 中，淋巴细胞激活的特征包括 HLA - DR 表达和 sIL - 2R 产生，近期研究还发现了 T 淋巴细胞的特征性扩增。以表面表达 CD38 和 HLA - DR 为标志的淋巴细胞亚群，可能是诊断 HLH/MAS 的有用生物标志物，且被认为是驱动细胞因子风暴的 IFN - γ 的主要产生者。
CD38 是一种具有多种免疫功能的表面糖蛋白，HLA - DR 通常由 APCs 表达，但在增殖的 T 细胞中也会诱导表达。2021 年 Chaturvedi 首次描述了 HLH 中 CD38+HLA - DR+T 细胞的扩增，发现 HLH 患者中 CD8+T 细胞中 CD38+HLA - DR+细胞比例大于 7% 时，可有效区分 HLH 与早期败血症和健康对照，在骨髓抽吸物和脑脊液（CSF）中该比例更高，且 CSF 的情况与 HLH 影响中枢神经系统的症状相关。
De Matteis 等人发现，在斯蒂尔病相关 MAS 及其他继发性病因导致的 MAS 中，CD38+HLA - DR+CD8+T 细胞也会扩增，CD8+T 淋巴细胞中 CD4 低表达的 CD38+HLA - DR+细胞比例，能有效区分 MAS 患者与无 MAS 的活动性斯蒂尔病患者。多项研究还表明，CD38+HLA - DR+CD8+T 细胞的扩增与 MAS 的生物标志物如 sIL - 2R、CXCL9、IL - 18 和血清铁蛋白相关。
循环淋巴细胞作为 IFN - γ 的主要产生者
研究团队通过无偏单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）和外周血单核细胞（PBMC）的质谱流式细胞术分析，发现 CD38+HLA - DR+淋巴细胞是斯蒂尔病相关 MAS 的关键特征。在 MAS 患者中观察到一组高表达 CD38、HLA - DR 和 Ki - 67 的淋巴细胞，而在活动性斯蒂尔病（无 MAS）或健康对照中未发现，这组细胞被称为 “循环淋巴细胞”，主要由 CD8+T 细胞组成，也包含 NK 细胞和 CD4+T 细胞。
scRNA - seq 显示，CD38+HLA - DR+Ki - 67+T 和 NK 细胞表达与细胞分裂、增殖、mTOR 信号通路、糖酵解和细胞毒性功能相关的基因。细胞间通讯网络分析表明，循环淋巴细胞是 MAS 中 IFN - γ 的主要产生者，单核细胞是 IFN - γ 的接收者。循环 T 淋巴细胞中 IFNG 转录本水平在所有 PBMC 亚群中最高，且 CD8+和 CD4+T 细胞中的 IFNG 表达高于 NK 细胞。循环淋巴细胞产生 IFN - γ，这与早期研究中这些细胞的扩增与血浆 CXCL9 水平的相关性相符，MAS 缓解时循环中这些细胞数量显著减少，表明 CD38+HLA - DR+循环淋巴细胞在细胞因子风暴中起关键致病作用。
循环淋巴细胞作为 HLH/MAS 的诊断生物标志物
检测 CD38+HLA - DR+循环淋巴细胞数量的方法简单，具备流式细胞术检测能力的临床实验室即可开展。健康个体中，CD38+HLA - DR+细胞在 CD4+和 CD8+T 淋巴细胞中的占比不到 3%，大于 7 - 10% 的比例似乎能有效区分 HLH 与败血症、MAS 与活动性斯蒂尔病。CD8+循环 T 细胞的扩增与疾病严重程度相关，CD4+循环 T 细胞也有类似趋势，但在 MAS 中的扩增程度较轻。这种 T 细胞激活模式在儿科风湿性疾病中对 MAS 具有特异性，在非系统性幼年特发性关节炎、SLE、幼年皮肌炎和川崎病患者中未观察到。儿童多系统炎症综合征与 MAS 有一些临床重叠，也表现出 CD8+和 CD4+循环 T 细胞的轻度扩增，MAS 中 CD38+HLA - DR+NK 细胞也会扩增，但在其他疾病中也有类似现象。
不过，不能仅依靠检测 CD38+HLA - DR+淋巴细胞来筛查 HLH/MAS。急性 EBV 感染和利什曼病会导致外周血中 CD38+HLA - DR+CD8+T 细胞显著扩增，超过 HLH/MAS 患者的阈值。虽然这表明循环 T 细胞对 HLH/MAS 的特异性不足，但 EBV 和利什曼原虫都能引发强烈的 IFN - γ 反应，可能与产生 IFN - γ 的 T 细胞有关。与其他常见儿科感染不同，健康个体感染 EBV 后会产生大量 IFN - γ 和 CXCL9，水平与 MAS 患者相当。机体可能存在内在调节机制防止 T 细胞反应进入免疫细胞激活的恶性循环，否则 EBV 感染可能更容易引发 HLH。严重流感感染时，CD38+HLA - DR+CD8+T 细胞的持续扩增与死亡率相关，这些严重病例可能与过度炎症有关，因为 HLH 的特征和相关基因变异与流感感染的死亡率有关。因此，CD38+HLA - DR+循环淋巴细胞的扩增提示存在大量 IFN - γ 产生的炎症过程，检测循环 T 细胞在区分 HLH 与败血症、MAS 与活动性斯蒂尔病方面有一定价值，但不能作为单一的筛查和诊断方法，需结合患者病情和其他实验室指标进行综合判断，而且若不存在循环淋巴细胞扩增及其相关的 IFN - γ 特征，则不太可能是 MAS。未来还需进一步研究，以了解与 HLH/MAS 相关的 CD38+HLA - DR+淋巴细胞与感染性病因相关淋巴细胞在抗原特异性和功能上的差异。
MAS 的治疗方法
MAS 的治疗主要是使用免疫抑制剂迅速抑制过度炎症状态，如皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、细胞因子拮抗剂（如阿那白滞素），这些传统治疗方法已有大量研究，在此不再赘述。
针对 IFN - γ 及其下游信号通路的治疗方法在治疗难治性疾病方面逐渐受到关注。emapalumab 是一种针对 IFN - γ 的人源化单克隆抗体，已被证明对难治性、复发性或进展性 HLH 有效。在一项针对斯蒂尔病相关难治性 MAS 的小型开放标签试验中，emapalumab 治疗使 14 名患者中的 13 名实验室指标显著改善并达到临床缓解。近期的回顾性研究也证实了 emapalumab 在真实世界中治疗 HLH 和 MAS 的有效性。
Janus 激酶（JAK）抑制剂也是对抗 IFN - γ 效应的一种方法，因为 IFN - γ 受体复合物通过激活 JAK1 和 JAK2 介导下游信号传导。JAK 抑制剂可阻断 IFN - γ 信号传导，并可能通过阻断其他 JAK 依赖的细胞因子发挥额外的抗炎作用，如 IL - 2、IL - 6、IL - 12、IL - 15、IFN - I 和粒细胞集落刺激因子。芦可替尼是一种口服的 JAK1/2 抑制剂，已被批准用于治疗骨髓增殖性肿瘤和移植物抗宿主病，在一些病例系列中显示出对难治性 MAS 的治疗潜力，近期一项试验还发现芦可替尼作为一线治疗药物对儿童 MAS 和 EBV - HLH 有益。
依托泊苷是 HLH 的标准治疗药物，它通过与拓扑异构酶 II 形成复合物阻断 DNA 合成，抑制活化 T 细胞的增殖。添加依托泊苷可显著降低 HLH 患者的死亡率，并为患者进行异基因造血干细胞移植（HSCT）争取时间。虽然依托泊苷和 HSCT 在风湿性疾病相关 MAS 中不常用，但在其他治疗无效的严重病例中可能会使用。
CD38+HLA - DR+循环淋巴细胞作为潜在治疗靶点
循环淋巴细胞的发现为 MAS 的治疗提供了新的靶点。从理论上讲，控制产生 IFN - γ 的细胞可以阻断炎症恶性循环，同时避免广泛免疫抑制带来的副作用。虽然以下一些药物已在临床上用于其他适应症，但还需进行临床前研究评估它们对 MAS 的治疗潜力。
mTOR 是调节细胞代谢和免疫细胞功能的关键节点。在 T 细胞中，糖酵解和 mTOR 复合物 1（mTORC1）信号通路对效应细胞的增殖和功能很重要，而抑制 mTOR 有利于调节性 T 细胞的发育。因此，mTOR 抑制剂如雷帕霉素可能抑制高度活化的 CD38+HLA - DR+淋巴细胞，并改善 HLH/MAS 中调节性 T 细胞的缺陷。在斯蒂尔病和 MAS 的小鼠模型中，证实了 mTORC1 的持续激活以及雷帕霉素治疗的有效性，但在穿孔素缺陷的 HLH 小鼠模型中效果不佳。MAS 患者的 scRNA - seq 数据显示，循环淋巴细胞中参与 mTORC1 和糖酵解的基因显著富集。雷帕霉素及其衍生物已用于预防器官移植后的移植物排斥反应，虽然还需要更多数据来确定 mTOR 抑制剂能否抑制 MAS 中的淋巴细胞反应，但已有两个病例报告显示雷帕霉素对难治性斯蒂尔病（伴或不伴 MAS）有一定疗效。
CD38 在循环淋巴细胞、浆细胞和 NK 细胞中高度表达。针对 CD38 的单克隆抗体（达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗）已被批准用于治疗多发性骨髓瘤，它们与骨髓瘤细胞结合后可触发抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞吞噬作用、直接凋亡和补体依赖的细胞毒性。也可以通过工程化改造 NK 细胞，使其表达基于伊沙妥昔单抗单链可变片段的 CD38CAR，CD38 - CAR - NK 细胞对 CD38+血液系统恶性肿瘤有效。恢复 NK 细胞对活化 T 细胞的细胞毒性功能，可能纠正 HLH 的潜在机制缺陷。由于 NK 细胞本身也表达 CD38，因此需要通过基因编辑破坏 CD38 的表达，以防止 CD38 - CAR - NK 细胞相互攻击。目前还需研究这些方法是否能有效清除 HLH/MAS 中的 CD38+HLA - DR+淋巴细胞。
IL - 15 是 IFN - γ 的诱导剂，还能促进细胞毒性淋巴细胞、NK 细胞和 1 型天然淋巴细胞（ILC1）的发育，IFN - I 在抗病毒反应中起关键作用。研究发现，IL - 15 和 IFN - I 联合可在体外诱导健康 PBMC 产生 CD38+HLA - DR+T 细胞（和 NK 细胞），且大多数为 CD8+T 细胞，与 MAS 患者中的情况相符。MAS 患者外周血中 IL - 15 水平升高，且存在 IFN - I 的转录特征。由于这两种细胞因子都通过 JAK 信号通路传导，JAK 抑制剂可能部分通过调节这些通路发挥治疗作用。IFN - I 的增强作用可能部分解释了病毒感染和产生过量 IFN - I 的自身免疫性疾病与 MAS 的关联风险。阿尼鲁单抗是一种针对 IFN - I 受体的单克隆抗体，已用于治疗 SLE，IL - 15 拮抗剂目前尚未在临床上应用，但一项小型试验显示，针对 IL - 15 的中和抗体对类风湿关节炎患者有益。未来需要研究 IL - 15 和 IFN - I 拮抗剂单独或联合使用，是否是治疗 MAS 的有前景的选择。
IL - 18 在 MAS 患者中水平极高，它不仅是一种生物标志物，还是 IFN - γ 产生的强效诱导剂，在 HLH/MAS 中发挥重要致病作用。IL - 18 还与 IFN - I 以及其他 IFN - γ 诱导剂（如 IL - 12 和 IL - 15）协同作用。目前尚不清楚 IL - 18 是否直接参与循环淋巴细胞的产生，因为活动性斯蒂尔病（无 MAS）患者虽然 IL - 18 水平长期升高，但并未出现循环淋巴细胞的显著扩增。中和 IL - 18 的方法，如靶向 IL - 18 和 IL - 1β 的双特异性抗体（MAS - 825<
