从出生到成年：隐性营养不良性大疱性表皮松解症多学科管理的意大利德尔菲共识

为解决隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）临床管理缺乏指南问题，意专家经德尔菲法形成共识，助于临床管理。

　　

一、研究背景：罕见病的挑战与希望

隐性营养不良性大疱性表皮松解症（Recessive dystrophic epidermolysis bullosa，RDEB）是一种极为罕见且严重的皮肤黏膜脆性疾病，犹如一颗隐藏在人体健康暗处的 “定时炸弹”。它由 COL7A1 基因突变引发，这种突变使得作为锚原纤维主要成分的 VII 型胶原蛋白出现异常，上皮组织的粘附因此受到严重影响。患者的皮肤和黏膜仿佛变得 “弱不禁风”，从出生或生命早期就开始出现持续不断的水疱、慢性疼痛性伤口，伤口愈合困难，还会形成纤维化瘢痕，进而导致手部和足部出现假性并指、小口畸形、食管狭窄等一系列令人痛苦的症状。

不仅如此，RDEB 的 “危害清单” 还在不断拉长。患者常面临营养受损、慢性贫血、生长发育迟缓、青春期延迟、骨质疏松、肾脏受累等问题。更为严峻的是，早期发生的皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinomas，cSCC）是导致患者过早死亡的首要原因。尽管在伤口护理等方面取得了一定进展，但目前 RDEB 的疾病管理仍主要依赖于对症和预防措施，且尚无专门针对 RDEB 护理的临床实践指南，这使得临床医生在面对这些复杂病情时常常 “束手束脚”。因此，开展一项全面且系统的研究，为 RDEB 患者的管理提供实用的指导建议，变得刻不容缓。

二、研究概况：多国专家携手，探索管理新路径

为了填补这一临床空白，来自意大利 6 个 EB 参考中心的研究人员挺身而出。这些中心中，有 5 个还是欧洲罕见和未确诊皮肤病参考网络（ERN-Skin）的成员。他们深知 RDEB 患者所面临的困境，决心通过深入研究，为患者带来新的希望。

研究人员采用了改良的德尔菲共识方法（modified Delphi consensus methodology）。这一方法就像是一场 “智慧接力赛”，先由 10 位专家基于现有的临床实践指南、共识建议、文献数据以及自身的专业经验，精心制定出 86 条陈述。这些陈述涵盖了 RDEB 管理的各个方面，从诊断到治疗，从新生儿期到成年期，事无巨细。随后，一个由 30 名成员组成的多学科小组参与到匿名在线投票过程中。这个小组代表了所有与 RDEB 管理相关的主要专业领域，包括新生儿科医生、儿科医生、皮肤科医生、营养师等。经过紧张的投票和讨论，所有陈述在第一轮投票中就达成了共识（定义为 4 + 5 分的同意率≥75%），这一结果为后续的研究和临床实践奠定了坚实的基础。该研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为全球关注 RDEB 的研究者和临床医生提供了重要的参考。

三、研究方法：多学科协作，打造科学研究 “工具箱”

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是文献研究法，专家们全面查阅了 2005 年至 2022 年 12 月发表的相关文章，并在 2023 年 7 月进行了更新搜索，充分了解 RDEB 领域的研究现状和前沿进展，为制定陈述提供了丰富的理论依据。其次是专家共识法，通过德尔菲法组织专家进行多轮讨论和投票，充分整合不同专业领域专家的意见，确保研究结果的科学性和实用性。在数据收集方面，采用在线投票的方式，利用专门的在线平台，让 30 名多学科小组成员对 86 条陈述进行匿名投票，保证了数据的客观性和准确性。

四、研究结果：全面共识，照亮 RDEB 管理之路

1. 诊断共识：研究明确指出，当新生儿或婴儿出现水疱和糜烂时，必须高度怀疑 EB 的可能性，并迅速进行诊断检查。RDEB 的诊断依赖于临床特征、家族病史以及实验室检查结果的综合判断，其中皮肤活检的免疫荧光抗原定位（IFM）和血液分子遗传学检测尤为关键。同时，诊断信息的沟通也至关重要，皮肤科医生、新生儿科医生 / 儿科医生、医学遗传学家和心理学家应共同参与，根据家庭的社会文化水平，逐步向父母传递信息，并给予心理支持。
2. 新生儿期和婴儿期管理
   • 一般措施：RDEB 新生儿和婴儿的护理需要格外小心，常规操作可能会对他们脆弱的皮肤和黏膜造成严重损伤。因此，要采取一系列特殊措施，如在保护性敷料上放置身份识别带、避免使用孵化器（除非必要）、减少皮肤摩擦、避免使用粘性材料等。同时，多学科团队应密切关注患者的情况，包括定期进行充分镇痛、采集血液样本进行相关检查、保证静脉通路等，还应按照免疫接种计划定期为患者接种疫苗。
   • 皮肤护理：在皮肤护理方面，衣物选择要遵循减少摩擦的原则，如使用前扣式婴儿服、修剪一次性尿布的弹性边缘等。清洁尿布区域时，可使用油基或润肤剂清洁剂。对于水疱和伤口的护理，要特别注意手部和足部的伤口包扎，以延缓手指融合。同时，可使用含有桦木三萜的局部凝胶等进行治疗，在进行沐浴和伤口护理前，必须给予充分的镇痛。
   • 喂养、出院和随访：严重 RDEB 的新生儿和婴儿除了正常的饮食需求外，还因伤口的液体和蛋白质流失，对营养有更高的要求。在喂养方式上，鼓励母乳喂养，若无法母乳喂养，则选择口腔喂养，并对奶嘴进行适当改造。尽量避免鼻饲喂养，在严重情况下，可考虑胃造口术。当婴儿的一般健康状况稳定，父母具备足够的护理能力和信心时，可安排出院。出院后，要进行定期随访，首次随访在 2 - 4 周，之后根据患者情况安排后续随访时间。
3. 儿童到成年期管理
   • 随访：RDEB 患者需要终身定期随访，以评估皮肤和黏膜受累情况、疾病并发症以及整体健康状况。随访频率根据患者的病情严重程度和依从性而定，一般至少每年两次，严重患者或依从性差的患者需要更频繁的随访。多学科随访团队应包括皮肤科医生、儿科医生 / 内科医生、牙医等多个专业人员，同时要关注患者的心理问题和社会关系。此外，还应定期进行血液检测和传染病免疫接种。
   • 伤口护理：伤口护理是 RDEB 患者治疗的核心环节。预防措施包括穿着合适的鞋袜、避免紧身衣物等。对于新出现的水疱，应及时用无菌针挑破，但保留水疱皮。伤口护理计划要根据患者的具体情况进行个性化制定，考虑疾病严重程度、营养状况等因素。选择敷料时，要综合考虑伤口特点、患者年龄和偏好等。对于感染的伤口，要采取一系列针对性措施，如进行微生物检测、加强伤口清洁、使用抗生素等。
   • 口腔和牙科护理：RDEB 患者常面临口腔水疱、溃疡、炎症和瘢痕等问题，导致小口畸形、舌系带短缩和龋齿，影响进食和生活质量。因此，口腔卫生和牙科护理至关重要，包括定期就诊、培训患者和家长进行口腔预防措施、个性化示范刷牙技巧、使用氟化物和抗菌漱口水等。
   • 胃肠道受累管理：胃肠道问题也是 RDEB 患者常见的并发症，其中食管狭窄较为常见且严重，可导致慢性吞咽困难、疼痛和营养不良。一旦出现相关症状，应及时进行放射学检查以确诊，并采取饮食调整、口腔护理等非药物措施预防和延缓其进展。对于确诊患者，食管扩张是主要治疗方法，可在参考中心进行。此外，还应关注胃食管反流病（GERD）的筛查和治疗，以及慢性便秘的管理。
   • 营养管理：维持良好的营养状态对 RDEB 患者至关重要，但由于疾病的影响，这一目标颇具挑战。多学科团队需要共同努力，关注患者的皮肤和口腔护理、及时治疗胃肠道并发症和贫血等。营养支持旨在改善喂养、促进生长、优化肠道功能、促进伤口愈合和支持青春期发育。在制定营养支持计划时，要评估影响营养摄入的因素、确定能量需求、评估生化和血液学参数以补充缺乏的微量营养素和维生素。对于生长不足的儿童，可考虑胃造口术。
   • 贫血管理：贫血在 RDEB 患者中较为常见，主要由缺铁和慢性炎症引起。早期诊断和管理贫血对于减轻症状、促进伤口愈合、增加生长和提高生活质量至关重要。从婴儿期开始，对于全身性 RDEB 患者，应每年评估两次贫血情况。诊断依据世界卫生组织（WHO）的建议，通过血红蛋白（Hb）水平等指标进行判断。治疗方法包括饮食调整、铁补充和输血，根据贫血的严重程度选择合适的治疗方式。
   • 眼部受累管理：RDEB 患者眼部受累较为常见，可出现慢性睑缘炎、眼睑水疱、复发性角膜糜烂等症状，严重时可导致视力受损甚至失明。所有患者都应转诊至参考中心的眼科医生进行基线检查，并根据眼部病变的严重程度进行定期随访。对于继发性角膜干燥，可使用无菌眼科润滑眼膏和无防腐剂的人工泪液进行治疗，还可采取一些措施减少泪膜蒸发。
   • 手足畸形管理：RDEB 患者的手部和足部容易出现反复的水疱、溃疡和瘢痕，导致手部畸形和功能障碍。多学科团队应共同参与手部畸形的预防和管理，包括通过医疗、职业和物理治疗延缓畸形发展、通过手术改善功能、术后通过夹板固定和精心的皮肤护理延缓复发。对于足部问题，管理主要是支持性的，包括提供合适的鞋子、缓冲材料和矫形器等信息，同时物理治疗和职业治疗对于维持和改善活动能力至关重要。
   • 皮肤鳞状细胞癌管理：所有 RDEB 亚型患者患 cSCC 的风险均增加，这是一种生长迅速、侵袭性强的皮肤癌，是 RDEB 患者的主要死亡原因。由于 cSCC 通常发生在慢性伤口上，临床诊断较为困难，需要关注一些可疑的临床特征。从 9 - 10 岁开始，患者应每 3 - 6 个月由 EB 参考中心的专家皮肤科医生进行全身皮肤检查，有 cSCC 病史的患者检查间隔应更短。一旦发现可疑区域，应进行诊断性活检。手术切除是主要治疗方法，对于无法手术切除或局部晚期、转移性疾病，可考虑放疗、化疗等其他治疗方法。
   • 青春期延迟和骨质疏松管理：研究发现，RDEB 患者中青春期延迟的发生率较高，主要与营养不良和慢性炎症有关。青春期延迟会影响峰值骨量的获得，而 RDEB 患者本身也容易出现骨密度降低和骨质疏松的问题。因此，从 9 - 10 岁开始，患者应定期由内分泌科医生进行评估，检测骨矿化缺陷和青春期延迟。同时，应从儿童早期开始采取预防措施，如保证充足的营养、补充钙和维生素 D、进行物理治疗等。
   • 肾脏受累管理：RDEB 患者可能会出现肾脏受累，严重时可进展为肾衰竭，增加发病率和死亡率。因此，应定期监测肾功能，包括测量肌酐、进行尿液分析和血压监测等。对于营养不良的患者，建议使用胱抑素 C 作为更准确的肾功能指标。当需要透析时，皮肤科医生和肾病科医生应根据具体情况评估选择最合适的透析方式。
   • 性、妊娠和分娩管理：RDEB 的症状和并发症对患者的性生活有很大影响，多学科团队应关注患者的性健康和青春期 / 性发育相关的心理和医学问题。虽然 RDEB 患者可以怀孕，但营养状况、体重指数和青春期延迟等因素可能会影响生育能力。在孕期，应优化饮食和营养，治疗相关的恶心、呕吐等症状。多学科团队应共同制定个性化的分娩计划，尽量避免器械助产。
4. 跨年龄问题管理
   • 疼痛和瘙痒管理：疼痛和瘙痒是 RDEB 患者常见的症状，严重影响生活质量。疼痛主要与皮肤和黏膜伤口以及疾病并发症有关，应及时由疼痛治疗师进行评估和治疗。根据疼痛程度选择合适的镇痛药物，同时可结合非药物和心理治疗方法。瘙痒通常为慢性，可发生在伤口部位或全身，治疗方法包括局部治疗和系统治疗，一些新型药物如抗 IL - 4R - α 单克隆抗体度普利尤单抗在部分患者中显示出一定的疗效。
   • 手术室患者护理：RDEB 患者的手术应谨慎进行，仅在必要时进行，并在术前由多学科团队进行评估。在手术过程中，要采取一系列措施减少创伤，如进行镇静预处理、培训麻醉团队避免皮肤和黏膜摩擦、准备合适的设备和材料等。由于患者可能存在小口畸形和口咽部瘢痕，气道管理可能具有挑战性，需要耳鼻喉科专家参与麻醉团队。术后，应尽可能长时间保留静脉通路，以便进行输血、灌注或其他系统治疗。
   • 物理治疗和职业治疗：由于纤维化、瘢痕形成、关节挛缩和疼痛，RDEB 患者的功能活动能力和运动技能会受到限制。物理治疗师应尽早参与，旨在优化患者的运动发育里程碑、安全和功能性活动能力、行走耐力等。职业治疗师也可参与其中，帮助患者提高日常生活活动能力、手部功能和精细运动发育等。
   • 治疗性患者教育：治疗性患者教育（Therapeutic patient education，TPE）是一个持续的、以患者为中心的过程，有助于患者和家属更好地管理疾病、提高治疗依从性。从婴儿期开始，父母就应接受 RDEB 相关的教育和培训，包括伤口管理、营养等方面。在后续随访中，TPE 应根据患者的年龄、病情变化进行定期检查和更新，不同专业人员应根据患者的情况参与其中，同时心理医生的支持也很有必要。
   • 心理社会支持：RDEB 对患者和家庭的生活各个方面都产生了深远的影响，因此应给予患者终身的心理社会支持，帮助他们应对疾病、提高生活质量。同时，也应关注家庭和照顾者的心理社会需求，预防家庭破裂。此外，医疗保健专业人员在面对 RDEB 患者时也会承受一定的压力，团队内部的共享支持和讨论有助于缓解这些压力。

五、研究结论与讨论：开启 RDEB 管理新篇章

这项研究通过德尔菲共识方法，制定了涵盖 RDEB 患者从出生到成年期管理的全面建议。这些建议为临床医生提供了实用的指导，有助于提高 RDEB 患者的护理质量，改善患者的生活质量，在 RDEB 管理领域具有重要的意义。

然而，研究也存在一些局限性。例如，共识方法可能会受到专家意见的影响，虽然专家们在制定陈述时参考了大量的文献，但仍可能存在一定的主观性。此外，研究仅进行了一轮投票，且仅涉及意大利专家，这可能会限制研究结果的普遍性。尽管如此，参与研究的大多数参考中心都是 ERN - Skin 的成员，在罕见皮肤病的研究和建议制定方面具有丰富的经验，这在一定程度上保证了研究的可靠性。

总的来说，这项研究为 RDEB 的临床管理提供了重要的参考依据，开启了 RDEB 管理的新篇章。未来，还需要进一步的研究来验证这些建议的有效性，并不断完善 RDEB 的管理策略，为患者带来更多的希望。