竹节人参皂苷 IVa：靶向 YAP 抗肝纤维化的新希望

研究人员针对肝纤维化治疗难题，研究竹节人参皂苷 IVa（CS-IVa），发现其可抑制 YAP/TAZ 通路抗纤维化，意义重大。

　　# 竹节人参皂苷 IVa：抗肝纤维化的新星
在人体的 “化工厂”—— 肝脏中，一旦出现异常，就可能引发一系列严重问题，肝纤维化便是其中之一。肝纤维化是各种慢性肝损伤（如病毒性肝炎、酒精性肝炎等）引发的过度修复反应，大量细胞外基质（ECM）沉积，逐渐形成纤维瘢痕。若不及时干预，它会像潜伏的 “杀手”，一步步推动肝硬化甚至肝癌的发展。目前，针对肝纤维化的有效治疗药物还未找到，这成为医学领域亟待攻克的难题。

在此背景下，第四军医大学西京医院药学部等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Chinese Medicine》上。他们将目光聚焦于竹节人参皂苷 IVa（Chikusetsusaponin IVa，CS-IVa），这是一种源自天然产物的物质，前期研究发现它具有多种生物活性，但在抗肝纤维化方面的功效和作用机制尚不明确。此次研究，为揭开 CS-IVa 在肝纤维化治疗中的神秘面纱奠定了基础。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了四氯化碳（CCl₄）诱导和胆管结扎（BDL）诱导的两种小鼠肝纤维化模型，以此评估 CS-IVa 在体内的抗纤维化特性。在分子机制研究上，运用蛋白质组学分析，对肝组织蛋白质进行提取、消化，通过液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）分析筛选差异表达蛋白。同时，利用分子对接、表面等离子共振（SPR）和细胞热迁移分析（CETSA）技术，检测 CS-IVa 与靶蛋白的亲和力和结合情况。在细胞实验中，对 LX-2 细胞进行培养、干预，转染 YAP siRNA，使用相关抑制剂，并进行细胞活力检测、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等实验。

研究结果令人振奋。首先，在体内实验中，CCl₄诱导的肝纤维化小鼠模型显示，连续四周给予 CCl₄后，小鼠肝脏出现明显炎症细胞浸润和纤维化，而每日灌胃给予不同剂量（10、20、40mg/kg）的 CS-IVa 后，病理变化得到显著改善，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平降低，肝羟脯氨酸含量减少，表明 CS-IVa 能有效减轻肝损伤和纤维化。BDL 诱导的肝纤维化小鼠模型也呈现出类似结果，CS-IVa 治疗后，肝脏组织形态改善，肝指数、血清 ALT、AST、总胆红素（TBiL）、直接胆红素（DBiL）水平以及肝羟脯氨酸含量均明显降低。

其次，蛋白质组学分析发现，CCl₄诱导的肝纤维化小鼠与对照组相比，以及 CS-IVa 处理组与 CCl₄组相比，差异表达蛋白大多富集在 Hippo 和 TGF-β 信号通路，暗示 CS-IVa 抗纤维化作用与这两条通路密切相关。进一步研究发现，CS-IVa 可下调 Yes 相关蛋白（YAP）和 Tafazzin（TAZ）表达，抑制 YAP/TAZ 通路，减少肝组织中 α - 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白 α1 (I) 链（COL1A1）的表达，从而减轻肝纤维化。

在体外实验中，研究人员用转化生长因子 β1（TGF-β1）刺激 LX-2 细胞模拟肝星状细胞（HSC）激活，CS-IVa 能剂量依赖性地抑制 LX-2 细胞迁移，降低 COL1A1、α-SMA、YAP 和 TAZ 的 mRNA 和蛋白表达水平。同时，CS-IVa 可增加 YAP 在 Ser397 位点的磷酸化，促进 YAP 蛋白降解，抑制其核转位。通过 YAP 抑制剂维替泊芬（VP）联合 CS-IVa 处理以及 YAP 基因敲低实验表明，CS-IVa 抑制 HSC 激活和肝纤维化的作用依赖于对 YAP/TAZ 信号通路的调节。

最后，分子对接、SPR 和 CETSA 实验证实，CS-IVa 能直接与 YAP 结合，形成氢键，具有良好的结合能力，且 CS-IVa 可提高 YAP 的热稳定性，进一步表明 YAP 是 CS-IVa 抗肝纤维化的关键靶点。

研究结论表明，CS-IVa 通过抑制 YAP/TAZ 通路，有效减轻体内外肝纤维化，且能直接结合 YAP 发挥 YAP 抑制剂的作用。这一发现为肝纤维化的治疗提供了新的潜在药物和作用靶点，为开发新型抗肝纤维化药物带来了希望。不过，研究也存在一些局限性，如 CS-IVa 在人体应用中的疗效、长期安全性以及药代动力学参数等还需进一步研究。未来，研究人员计划通过结构修饰提高 CS-IVa 的疗效，并深入探索其药代动力学参数，有望为肝纤维化患者带来更有效的治疗方案，在攻克肝纤维化难题的道路上迈出重要一步。