阿莫西林 - 克拉维酸两种口服制剂在犬体内的生物利用度差异及临床意义

为探究阿莫西林 - 克拉维酸（AMX-CA）两种口服制剂的生物等效性，研究人员开展相关研究，结果显示二者不等效，不可互换。

　　在宠物医疗领域，抗菌药物的合理使用至关重要。阿莫西林（AMX）作为 β- 内酰胺类抗生素，能对多种革兰氏阳性和阴性菌发挥杀菌作用，但对产 β- 内酰胺酶的病原体无效。而克拉维酸（CA）作为不可逆的 β- 内酰胺酶抑制剂，可保护 AMX 不被 β- 内酰胺酶灭活，二者组合（AMX-CA）成为治疗宠物感染的常用口服抗菌药，常用于治疗犬的皮肤软组织感染、牙周感染以及尿路感染等疾病。

然而，现实中却存在诸多问题。一方面，不同产品间生物利用度的差异可能导致临床疗效降低，甚至治疗失败。当 AMX 浓度不足时，细菌可能通过多种机制产生耐药性，比如诱导 β- 内酰胺酶生成；CA 不足则无法充分抑制 β- 内酰胺酶，同样会降低抗菌效果，还可能促使产生超广谱 β- 内酰胺酶（ESBL）的细菌出现，对动物和人类健康构成威胁。另一方面，从临床观察来看，部分使用口服 AMX-CA 治疗的病例出现失败情况，即便微生物对抗菌药物敏感。同时，有研究发现泰国部分 AMX-CA 兽用口服制剂质量存在问题。而且，在泰国，生物等效性研究并非兽用仿制药注册的强制要求，这使得兽用 AMX-CA 产品的质量和互换性令人担忧。

为了解决这些问题，朱拉隆功大学的研究人员开展了一项研究，旨在评估和比较两种 AMX-CA 口服制剂在健康犬体内的药代动力学特征和相对生物利用度，以确定它们的生物等效性和互换性。该研究成果发表在《BMC Veterinary Research》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，采用随机、两周期、两处理交叉设计，选取 6 只健康雄性比格犬作为实验动物。其次，利用液相色谱 - 串联质谱法（LC-MS/MS）测定犬血浆中 AMX 和 CA 的浓度，并对该方法进行了全面的验证。最后，使用非房室模型结合相关软件对药代动力学参数进行分析。

研究结果如下：

1. 动物实验过程：6 只犬均完成实验，在接受两种制剂（A 和 B）给药后均未出现不良事件，平均给药剂量为 20.52±2.50mg/kg，其中 AMX 平均剂量为 16.42mg/kg，CA 平均剂量为 4.10mg/kg。
2. LC-MS/MS 方法验证：该方法成功用于测定犬血浆中的 AMX 和 CA，其保留时间分别为 1.579min 和 1.578min。血浆校准曲线在 0.05μg/mL 至 20μg/mL 范围内具有良好的线性和重复性，定量下限为 0.05μg/mL，日内和日间准确度及精密度均符合标准，AMX 和 CA 的提取回收率也达到要求。
3. 血浆药物浓度：AMX 在给药后 1.5 - 2h 达到血浆峰浓度，CA 在 1 - 1.5h 达到峰浓度。之后，两种药物的血浆浓度均迅速下降，AMX 在 12h 后、CA 在 4 - 8h 后浓度低于定量下限。
4. 药代动力学参数：制剂 B 中 AMX 的 C_max、AUC_{0 - 12}和 AUC_{0 - ∞}均低于制剂 A，且仅 C_max差异显著；制剂 A 中 CA 的 AUC_{0 - 4}和 AUC_{0 - ∞}显著高于制剂 B。制剂 B 中 AMX 和 CA 相对于制剂 A 的相对生物利用度分别为 76.50% 和 72.70%。
5. 生物等效性评估：根据生物等效性评估标准，只有 CA 的 C_max的 90% 置信区间落在 80% - 125% 范围内，而 AMX 的 AUC_{0 - ∞}、C_max以及 CA 的 AUC_{0 - ∞}的 90% 置信区间均超出该范围，表明两种制剂生物不等效。

研究结论和讨论部分指出，两种 AMX-CA 口服制剂生物不等效，不可互换。虽然根据药代动力学 / 药效学分析，两种制剂在治疗 AMX-CA 敏感微生物感染时可能具有临床疗效，但由于制剂 B 中 CA 维持高于最低抑菌浓度（MIC）的时间不足给药间隔的 50%，可能会降低治疗效果，增加治疗失败风险，进而加剧抗菌药物耐药性的产生。此外，该研究还发现不同制剂药代动力学差异可能源于吸收速率不同，且缺乏体外溶出数据是研究的局限性之一。同时，泰国在兽用仿制药注册方面缺乏生物等效性研究要求，这一现状亟待改善。加强相关监管，与国际标准接轨，有助于提高兽用仿制药的质量、疗效和安全性，推动可持续的抗菌药物管理。