综述：右美沙芬 - 安非他酮能否减轻抑郁症患者的精神痛苦？一个生成假设的综述视角

本文探讨右美沙芬 - 安非他酮对抑郁症患者精神痛苦的作用，为治疗提供新视角。

　　

引言

重度抑郁症（MDD）在全球范围内是导致残疾的主要原因之一。它不仅严重影响患者的社交互动，还极大地限制了日常功能，最终降低生活满意度。女性的患病率约为男性的两倍。MDD 的发病机制极为复杂，涉及生物、遗传、环境和心理等多方面因素。

MDD 的症状多样，包括反复出现的死亡念头、躯体和认知症状、持续的情绪低落，以及对曾经喜爱的活动失去兴趣或乐趣。此外，疲劳、食欲减退、体重下降等躯体症状也较为常见，快感缺失（Anhedonia）更是其典型特征，同时还常伴有诸如内疚、睡眠问题、认知障碍和缺乏动力等情感症状。

目前，MDD 的治疗方法主要包括抗抑郁药物治疗、心理治疗或两者结合，对于严重和 / 或治疗抵抗性 MDD 患者，还可能采用电休克治疗等其他生物疗法。然而，由于 MDD 的复杂性，单一的生物学或环境机制无法充分解释其复杂的病理生理学过程，这也使得现有的治疗方法存在一定的局限性。

精神痛苦在自杀风险评估中占据重要地位，它与 MDD 的特征虽有重叠，但又有所区别。学者们对精神痛苦有着不同的定义，如 Orbach 等人将其概念化为对自我及其功能的负面变化的感知，并伴有消极情绪；Shneidman 则认为精神痛苦就像躯体疼痛一样，是内心的折磨，可称为 “psychache”，涵盖了羞耻、内疚、悲伤、羞辱、绝望、孤独、悲伤或痛苦等多种负面情绪。研究发现，当个体经历躯体疼痛或精神痛苦时，相同的大脑回路会被激活，当精神痛苦超过个体承受阈值，且其他方法无法缓解时，自杀可能会被视为一种解脱方式。由于标准抗抑郁治疗对缓解精神痛苦存在一定局限，寻找其他能够治疗这种痛苦的药物成为研究热点，因为精神痛苦与治疗抵抗性抑郁症密切相关，明确 MDD 中精神痛苦的分子机制，对于开发更有效的针对新靶点的药物、改善临床治疗效果和提高缓解率至关重要。

情感系统、情感理解与阿片类药物的作用

Jaak Panksepp 提出，哺乳动物大脑中存在主要的情感系统，如悲伤系统，它们由特定的神经化学通路控制。Panksepp 的理论表明，恐慌 / 悲伤和寻求系统对于理解情感感受，尤其是与丧失和依恋相关的情感至关重要。阿片系统在其中发挥着关键作用，它能够影响与悲伤和分离相关的情感。研究发现，使用 μ- 阿片受体激动剂可以减少恐慌 / 悲伤反应，这可能有助于缓解与抑郁症常相关的深度悲伤情绪。早期创伤可能导致这些情感系统出现问题，凸显了社会压力对情感健康的长期影响。

阿片类药物与情感调节密切相关。研究显示，阿片受体阻滞剂会干扰悲伤情绪，导致更多负面情绪和情感脱节感。例如，μ- 阿片受体（MOR）拮抗剂纳曲酮会使情绪恶化，减少积极情绪。根据 Panksepp 的情感理论，阿片类药物与分离痛苦（PANIC）系统紧密相连，当该系统被激活时，会引发强烈的情感反应，包括更强烈的情感痛苦，而低剂量的阿片类药物或 MOR 部分激动剂（如丁丙诺啡）可以减轻这种痛苦。这表明阿片类药物可能通过减少过度的 PANIC 反应来缓解悲伤症状，从而减轻持续的情感痛苦。

此外，调节身体疼痛的神经递质系统也参与调节社会丧失带来的心理痛苦。植物阿片类物质（如吗啡）和内源性脑阿片类物质（尤其是 β- 内啡肽）不仅可以缓解身体疼痛，还能减轻动物的分离痛苦，如减少狗、豚鼠、小鸡、大鼠和灵长类动物的隔离叫声。给遭受 “社交痛苦” 的个体使用阿片类镇痛药，有望减轻他们被排斥时的痛苦，并降低负责处理这些情绪的大脑区域的激活强度。而给予阿片受体拮抗剂则会产生相反的效果。同时，触摸等身体接触可以通过激活大脑阿片系统为动物提供安慰，减少其哭泣。在灵长类动物中，触摸还会促使大脑释放阿片类物质，阿片受体拮抗剂纳洛酮会增加灵长类动物的梳理行为，可能是对大脑中阿片水平降低的一种反应，这表明阿片类药物在调节社交行为和情感方面具有重要作用。

目前，一些神经递质系统（如阿片类和催产素）虽尚未在临床中广泛应用，但它们为减轻抑郁症的精神痛苦提供了新的潜在选择，有可能成为治疗 MDD 精神痛苦的新型药物工具。例如，超低剂量的丁丙诺啡和其他相对安全的阿片类药物，对于那些常规单胺能抗抑郁药治疗无效的患者来说，可能是高效的抗抑郁药物。

抑郁症治疗的新视角

尽管有多种抗抑郁药物和增效策略，但仍有相当比例的 MDD 患者对现有治疗方法无反应。约 20% 的 MDD 患者会发展为治疗抵抗性抑郁症（TRD），其特征通常是对两种或更多种抗抑郁药物试验无反应。此外，一线抗抑郁药（如 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs））的最大疗效往往延迟显现，患者需要数周甚至数月才能看到明显效果。

传统上，抑郁症的研究和治疗主要集中在单胺系统（包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）。然而，越来越多的研究表明，要推动药物研发的进展，需要探索单胺系统之外的新靶点，以提高患者的治疗效果。近年来，对 TRD 神经生物学的研究揭示了多种新因素参与 MDD 的病理生理学过程，包括谷氨酸能系统的变化、免疫系统的改变、神经营养因子的失调以及慢性应激引发的表观遗传变化。

谷氨酸能系统已成为抑郁症研究的重要焦点。从抑郁症的单胺假说向以谷氨酸为中心的神经可塑性假说的转变，可能是指导新药研发的重要进步。尽管有多种基于单胺的药物，但仍有大量患者无法实现抑郁症状的持久缓解，这凸显了开发针对谷氨酸传递及相关通路等创新作用机制药物的必要性。

静脉注射氯胺酮具有快速抗抑郁作用，这一发现为抑郁症药物研发带来了变革。对氯胺酮和艾司氯胺酮临床疗效的分子机制研究，为 TRD 的转化药理学开辟了新途径，尤其是突出了阿片系统等新的药物靶点。研究表明，μ- 阿片受体（MOR）的部分激动作用是这些快速起效抗抑郁药有效性的分子机制之一。

多项研究表明，内源性阿片系统直接参与情绪调节，且在抑郁症中存在失调。阿片系统除了在疼痛处理中发挥主要作用外，还负责调节呼吸、胃肠道、内分泌和免疫等多种生理功能，同时调节对急性和慢性应激的反应，影响人类的气质、奖励和幸福感。在参与调节情绪、动机和奖励处理等行为功能的边缘和皮质脑区，内源性阿片肽及其相关受体的表达较高，这些区域和通路（如中脑边缘通路）的改变在 MDD 的病理生理学中起关键作用，越来越多的证据表明，对这些过程的调节与阿片系统直接相关。MOR 神经传递在调节社会享乐能力方面似乎起着至关重要的作用，因此在 MDD 研究和药物开发中是一个值得关注的靶点。

氯胺酮作为一种解离性麻醉剂和非竞争性 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，同时也是 MOR 的部分激动剂，已成为一种新型抗抑郁药。多项短期随机对照试验（RCTs）表明，静脉注射亚麻醉剂量（0.5 - 1.0mg/kg）的外消旋氯胺酮和鼻内给药（28 - 84mg）的艾司氯胺酮，在治疗成人 TRD 方面具有快速（24 小时内）且显著的疗效。氯胺酮的抗抑郁作用机制较为复杂，一方面，它通过阻断 γ- 氨基丁酸（GABA）能中间神经元上的 NMDA 受体，解除对锥体神经元谷氨酸释放的抑制，导致谷氨酸激增，进而激活突触后 α- 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体，激活神经可塑性信号通路和突触发生；另一方面，氯胺酮的抗抑郁效果还可能受到其对阿片系统等多种神经递质系统作用的影响。尽管氯胺酮在较高剂量时会诱导阿片受体依赖性镇痛、增强阿片镇痛效果、降低阿片耐受性和阿片诱导的痛觉过敏，并导致 MOR 依赖性呼吸抑制，但对于较低浓度用于诱导抗抑郁作用时阿片系统的具体作用机制尚不完全清楚。有研究表明，阿片受体的激活对于氯胺酮减轻抑郁样行为症状和降低外侧缰核（被称为 “反奖励中心”，在抑郁症病理生理学中起作用）的活动是 “必要但不充分” 的，且 MOR 和谷氨酸能受体系统之间存在 “串扰”，两者可能共同促成氯胺酮的抗抑郁作用。

具有部分 MOR 激动作用和 κ- 阿片受体（KOR）拮抗作用的抗抑郁药物，可能是治疗精神痛苦和自杀意念的新型药物工具。多项临床研究证实了丁丙诺啡在 MDD 治疗中的临床疗效，一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验表明，超低剂量舌下丁丙诺啡作为辅助治疗，在治疗严重自杀意念方面具有显著效果，且在治疗结束后未观察到戒断症状。

右美沙芬 - 安非他酮在重度抑郁症中的应用

右美沙芬通常用于治疗咳嗽，近年来其作为 κ- 阿片受体（KOR）拮抗剂的潜在作用受到关注，这为抑郁症治疗提供了新的思路。KOR 拮抗剂在应激诱导的动物抑郁症模型中已显示出相关的临床前疗效，因此推测 KOR 拮抗作用可能有助于右美沙芬发挥抗抑郁作用。同样，兼具 KOR 拮抗和 MOR 部分激动作用的丁丙诺啡，在慢性轻度应激动物模型中能显著逆转抑郁表型，且在 MDD 临床治疗中也具有明显疗效。

右美沙芬还具有 NMDA 拮抗剂、σ1 受体激动剂以及去甲肾上腺素和血清素再摄取阻断等多种特性，这些特性对其整体抗抑郁作用具有重要影响。它与去甲肾上腺素 - 多巴胺再摄取抑制剂安非他酮联合使用，两者存在潜在的药理学协同作用。右美沙芬经细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）快速代谢，导致其口服生物利用度降低，而安非他酮及其代谢物是 CYP2D6 抑制剂，两者联合使用可显著增加右美沙芬的暴露量，为其在神经精神疾病中的临床应用提供了可能。

近年来，抗抑郁药物研发集中在 NMDA 拮抗剂（如氯胺酮和艾司氯胺酮）与 MOR 激动剂的联合应用上。右美沙芬的药效学特征为 NMDA 拮抗结合 MOR/σ1 激动作用，同时抑制 5 - 羟色胺转运体（5HTT）并激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，最终导致 AMPA 受体激活和突触发生。此外，神经炎症在 MDD 治疗抵抗中起重要作用，右美沙芬通过抑制热休克蛋白 60 - 核因子 κB（HSP60 - NFκB）信号通路，发挥神经保护和抗炎作用，这也有助于其在 MDD 中的抗抑郁疗效。

多项临床研究表明，右美沙芬 - 安非他酮是治疗 MDD 的一种起效迅速且耐受性良好的治疗选择。在随机、双盲、多中心、平行组研究中，与活性对照药缓释安非他酮相比，右美沙芬 - 安非他酮在蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分及其他多种评估抑郁严重程度的指标上，均显示出快速、显著且具有统计学意义的抗抑郁疗效。在第 1 周就可显著降低 MADRS 总分，第 2 周及之后与安非他酮相比差异更为显著。在为期 6 周的 3 期双盲随机对照 GEMINI 试验中，右美沙芬 - 安非他酮在降低 MADRS 评分方面优于安慰剂。在 COMET 试验（一项 3 期长期开放标签研究）中，患者接受右美沙芬 - 安非他酮治疗 12 个月，其 MADRS 评分在第 6 周平均降低 21.1 分，6 个月时为 23.9 分，12 个月时为 23.0 分，临床反应和缓解持续整个治疗过程。在 EVOLVE 开放标签长期研究中，患者接受右美沙芬 - 安非他酮治疗长达 15 个月，认知和身体功能问卷、汉密尔顿焦虑量表、Sheehan 残疾量表和 MADRS 总分均有显著改善，且在第 1 周结束时各项评估指标就产生了显著且一致的结果。此外，一项对两项为期 6 周的双盲随机对照试验的汇总事后分析显示，右美沙芬 - 安非他酮在改善快感缺失症状方面优于对照组，其常见的不良反应包括头晕、头痛、腹泻、嗜睡、口干、性功能障碍和多汗等。

结论

本文基于 Panksepp 的理论，提出右美沙芬 - 安非他酮可能通过作用于阿片系统减轻 MDD 患者精神痛苦的假设。尽管右美沙芬对阿片系统的作用相较于其他阿片激动剂较弱，但其 MOR 活性与 NMDA 受体拮抗作用相结合，尤其是与该药物与抑郁症中过度活跃且上调强直性 Ca^{2 +}电流的含 GluN2D 亚基的 NMDAR 亚型的相互作用能力，使其可能发挥快速抗抑郁作用且无解离性副作用。安非他酮则通过与多巴胺和去甲肾上腺素转运体相互作用，可能有助于缓解 MDD 患者的情感痛苦。两者联合使用可能针对精神痛苦的多个方面，从而改善治疗效果。然而，这一假设需要通过对 MDD 患者精神痛苦进行全面长期的临床研究来验证。

精神痛苦一旦超过个体承受阈值，可能构成精神科紧急情况，自杀风险常被视为无法缓解痛苦时的一种选择。在临床实践中关注精神痛苦对于改善患者预后具有重要意义，深入理解精神痛苦并进行个性化治疗至关重要。若该假设得到证实，通过部分 MOR 激动作用结合 KOR 拮抗作用减轻精神痛苦，有望为 MDD 患者的治疗开辟新的视角。