综述：大麻二酚对耐药性癫痫患者减少癫痫发作的疗效：系统评价和荟萃分析

大麻二酚（CBD）或可改善耐药性癫痫患者症状，相关研究数据值得关注。

　　

一、研究背景

癫痫是一种慢性神经系统综合征，全球约有 5000 万人受其影响。其发病原因是神经元过度放电，发作形式多样，会对患者的功能和生产能力造成损害。在癫痫患者中，约 80% 可通过单一疗法得到有效治疗，但仍有 20% 的患者属于药物耐药性癫痫。这些患者即便接受两种抗癫痫药物的优化治疗，每月仍至少发作一次，部分患者每月发作可达数千次。这不仅严重影响患者的生活质量，还加重了护理人员的负担。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

大麻二酚（CBD）作为大麻植物中的一种非精神活性成分，具有抗惊厥、抗抑郁、抗精神病和神经保护等多种作用，且没有其他大麻素的精神活性副作用，在癫痫治疗方面展现出潜力。自 20 世纪 70 年代以来，人们就开始研究其抗癫痫潜力。如今，大量多中心随机研究不断涌现，对这些研究结果进行系统梳理和分析，有助于明确 CBD 在耐药性癫痫患者中的疗效。

二、研究方法

1. 明确研究问题与框架：本研究旨在探讨 “CBD 在降低耐药性癫痫患者癫痫发作频率方面的有效性如何”，采用 PICO 框架进行研究设计。其中，P 代表被诊断为耐药性癫痫的患者；I 指包含 CBD 的治疗方案；C 是以接受安慰剂的耐药性癫痫患者作为对照组；O 为主要观察指标，即癫痫发作频率的降低情况。
2. 全面检索文献：研究人员在 PubMed/Medline、Google Scholar、Cochrane 和 Scielo 等数据库中，检索 2014 年 3 月至 2024 年 1 月期间以英文和葡萄牙文发表的随机临床试验论文。检索时使用了 “Cannabidiol”“Pharmacoresistant Epilepsy” 和 “Epilepsy” 等健康描述词。纳入标准包括：使用 CBD 作为新干预措施；患者确诊为耐药性癫痫；研究为双盲随机临床试验；有可用于计算癫痫发作频率变化的定量数据。不符合上述标准或无法获取惊厥发作数量数据的研究则被排除。研究人员借助 Mendeley Reference Manager? 平台对文献进行整理并去除重复文献。
3. 严格筛选研究：由 Vinícius Gabino de Oliveira 和 Natália Brito de Almeida 两位评审员独立进行研究筛选，如有分歧，则通过协商解决。Guilherme Corrêa Radmann 作为第三观察者，协助传达研究结果。筛选出的文章需严格符合上述纳入标准。
4. 准确提取数据与评估偏倚风险：两位评审员使用标准化表格提取研究的相关数据，如研究名称、年份、参与者数量及其分组、干预策略和结果等。结果主要指引入 CBD 或安慰剂干预前后癫痫发作数量的差异。之后，第三观察者对提取的结果进行比较，以识别和评估差异。研究使用 RevMan 5.4 标准评估研究质量和偏倚风险，涵盖选择、实施、检测、损耗和报告等领域。由于所选研究在方法学上描述全面，均被归类为低偏倚风险。
5. 科学统计分析数据：研究人员将数据在 Windows 平台上使用 Microsoft Excel 进行整理和制表，提取的主要结果是干预前后的癫痫发作总数。采用随机效应模型评估干预后癫痫发作频率的变化，并使用 RevMan 5.4 平台进行荟萃分析，生成森林图模型并计算 P 值。

三、研究结果

1. 筛选出的研究概况：文献检索共获得 1448 条记录，经过 10 年发表期筛选、纳入和排除标准筛选以及去除重复文献后，剩余 35 篇文章进行全文分析，最终选定 6 项研究进行分析和比较。这 6 项研究中，3 项聚焦于 Dravet 综合征患者，另外 3 项针对 Lennox-Gastaut 综合征患者。其中 4 项研究对不同剂量的 CBD 进行了分组，3 项研究比较了 CBD10 和 CBD20 的剂量效果，1 项针对结节性硬化症患者的研究比较了 CBD25 和 CBD50 的剂量效果。所有研究在癫痫发作数量测量、盲法过程、干预方法和干预后的随访期等方面流程相似，但部分研究设置了分支安慰剂组，部分未设置。在比较过程中，安慰剂组被平均划分，结果也相应进行了调整。
2. CBD 对癫痫发作频率的影响：综合分析结果显示，接受 CBD 治疗的患者癫痫发作总数平均减少了 41.0875%，而安慰剂组平均减少了 18.1%，接受 CBD 干预的患者反应率比安慰剂组高 127%。从不同剂量来看，在所有分析的研究中，20mg/kg/day 的剂量比 10mg/kg/day 的剂量在降低癫痫发作频率方面效果更好，改善程度高出 12%。然而，6 项研究中有 5 项报告称，高剂量下副作用更为普遍，部分参与者难以耐受高剂量。
3. 副作用情况：5 项研究报告了与 CBD 干预相关的副作用。与安慰剂相比，最常报告的不良事件包括转氨酶升高（风险比 RR = 11.88）、镇静（RR = 4.88）和食欲下降（RR = 3.69）。通过与其他荟萃分析和所选文章数据对比发现，与 CBD 治疗相关的主要副作用还包括嗜睡（发生率为 24.5 - 28.2%，安慰剂组为 8.4 - 9.8%）、食欲下降（发生率为 20.1 - 25.7%，安慰剂组为 4.8 - 6.1%）和腹泻（发生率为 18.2 - 21.9%，安慰剂组为 8.6 - 9.9%）。由于 CBD 在体内主要由肝脏代谢，多数分析表明，使用 CBD 可能导致血清转氨酶水平升高 3 倍，因此建议在 CBD 治疗期间定期监测肝功能，监测时间建议为 3 - 6 个月。6 项研究中有 5 项报告了至少 1 例因转氨酶水平超过基线阈值 3 倍而暂停干预的情况，这表明有肝损伤的患者可能不适合接受 CBD 治疗，但目前还需要进一步研究确定与肝脏相关的具体禁忌标准。
4. 不同诊断下的治疗差异：不同研究中重复进行比较的诊断只有 Lennox-Gastaut 综合征和 Dravet 综合征。对于 Lennox-Gastaut 综合征，Devinsky 等人的研究表明高剂量的 CBD 能更好地控制癫痫发作，而 Privitera 等人的研究结果则相反。在 Dravet 综合征方面，只有一项研究比较了不同剂量，结果显示低剂量效果更好。此外，研究还发现，即使是相同诊断的患者，对治疗的反应也存在差异。如在 Devinsky 等人的研究中，干预组部分患者癫痫发作频率降低超过 75%，10 名患者在研究期间完全无发作，但也有 8 名患者没有改善，1 名患者癫痫发作总数甚至增加。为此，研究引入了 “良好反应者” 和 “不良反应者” 的概念，将癫痫发作总数减少超过 50% 的患者定义为 “良好反应者”，减少少于 50% 的患者定义为 “不良反应者”，后续研究也采用了这一分类方式。不过，目前患者反应差异的原因尚不清楚，但多数患者可能属于 “良好反应者”。

四、研究讨论

1. 研究存在的潜在偏倚：在研究方法方面，所有所选研究的方法高度相似，都进行了 28 - 30 天的癫痫发作总数基线测量，且由患者或其监护人自行报告。这可能导致安慰剂组癫痫发作频率降低的结果受到测量方法的影响。由于癫痫给患者和家属带来巨大痛苦，他们对病情改善的期望强烈，例如许多患者为参与研究搬迁至美国俄亥俄州，这种期望可能部分解释了安慰剂组较高的疗效。在作者方面，虽然研究由不同作者开展，但由于研究的多中心性质，许多共同作者参与了多项研究。例如，Elizabeth Thiele 是 6 项所选研究中 2 项的主要作者，还是另外 2 项的共同作者。尽管研究方法、质量和数据完整性不存在问题，但这种重叠情况仍需提及以保证透明度。
2. CBD 在巴西的应用现状：在巴西，CBD 的使用高度个体化，尚未纳入官方治疗算法，获取途径有限，需根据具体情况评估。由于持续使用成本高且在巴西统一卫生系统（Sistema único de Saúde，SUS）中供应有限，治疗测试被广泛用于评估患者反应和治疗持续性。截至 2024 年，CBD 未被列入巴西国家基本药物清单（RENAME），通过 SUS 获取 CBD 仅能通过法院判决或参与特殊药物获取计划。此外，研究中使用的以及巴西市场上的 CBD 均需进口，这因成本和供应问题进一步阻碍了其广泛应用。因此，有必要探讨如何提高 CBD 的可及性，并开展针对巴西实际情况的本地研究。
3. 研究的优势与局限性：本研究的优势在于聚焦癫痫发作频率这一客观结果，能够整合不同 CBD 剂量研究的数据，为将 CBD 纳入治疗算法和方案提供支持。然而，研究也存在局限性，分析的研究数量相对较少，尽管具有一定合理性，但仍需要更广泛的数据支持。而且，所有分析的研究周期均为 12 周，对于 CBD 治疗的长期安全性和有效性还缺乏了解。

五、研究结论

基于对各项研究结果的分析，可以得出结论：对于耐药性癫痫患者，在治疗方案中添加 CBD 在大多数情况下是有益的。在 6 项研究中有 5 项对 10mg/kg/day 和 20mg/kg/day 的剂量进行了比较，高剂量在控制癫痫发作方面表现更优，但低剂量也有显著疗效，同样可考虑纳入治疗方案和指南中。未来还需进一步研究，以明确不同患者对 CBD 治疗反应差异的原因，确定预测 “良好反应者” 的因素，从而更精准地为患者选择合适的药物，优化治疗效果。同时，应加强对 CBD 长期安全性和有效性的研究，提高其在临床治疗中的应用价值。此外，针对巴西等地区，解决 CBD 的可及性问题以及开展本地研究也至关重要，这将有助于推动 CBD 在癫痫治疗领域的广泛应用，为更多患者带来希望。