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本文全面综述胃癌中 PD-L1 表达的相关因素与机制，为免疫治疗提供新思路。
### 胃癌现状与 PD-L1 免疫治疗
胃癌（Gastric Cancer，GC）在全球范围内是常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率较高，尤其在东亚、东欧和南美等地区更为显著。虽然发达国家的胃癌发病率有所下降，但人口老龄化可能导致未来胃癌患病率上升。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染是引发非贲门部胃癌的重要风险因素，采取减少盐和腌制食品摄入、增加果蔬摄入等预防措施，可降低胃癌发病风险。
目前，手术仍是胃癌治疗的主要手段，但对于晚期或存在手术禁忌的患者，肿瘤免疫治疗展现出良好前景。程序性死亡配体 1（Programmed Death Ligand 1，PD-L1）和程序性死亡受体 1（Programmed Death 1，PD-1）抑制剂在免疫治疗中表现出显著的抗肿瘤免疫效果。多项临床试验表明，PD-1 免疫检查点抑制剂联合化疗可显著提高晚期胃癌患者的总生存率，成为新的一线治疗标准。因此，深入了解胃癌中 PD-L1 表达的调控机制，对于开发更有效的免疫治疗策略至关重要。
病原体对胃癌 PD-L1 表达的影响
- Epstein-Barr 病毒（EBV）：EBV 属于疱疹病毒家族，与胃癌的发生相关，约 10% 的胃癌为 EBV 相关胃癌（EBVaGC）。在 EBVaGC 中，PD-L1/L2 表达较高，且对 pembrolizumab 的总体缓解率可达 100%。EBV 编码的多种 miRNAs，如 EBV-miR-BART11、EBV-miR-BART17-3p 和 EBV-miR-BART5-5p，可分别通过靶向 FOXP1、PBRM1 和 PIAS3，影响 PD-L1 的转录和表达。EBV 核抗原 1（EBNA1）能与 IFN-γ 协同激活 JAK2/STAT1/IRF-1 信号通路，促进 PD-L1 转录；EBV 编码的 circBART2.2 则可通过促进 IRF3 和 NF-κB 与 PD-L1 启动子结合，上调 PD-L1 表达，这些复杂的机制共同促进了肿瘤的免疫逃逸。
- 幽门螺杆菌（H. pylori）：H. pylori 是革兰氏阴性微需氧菌，是胃癌尤其是非贲门部胃癌的主要致病因素。H. pylori 感染与胃癌组织中 PD-L1 的高表达密切相关，其毒力因子细胞毒素相关基因 A（CagA）可通过激活 AKT 和 ERK，磷酸化人双微体 2（HDM2），导致 p53 蛋白降解，进而抑制 miR-34a 的表达，促进携带 PD-L1 的胃癌细胞外泌体（GC-Ex）分泌，抑制 CD8+ T 细胞的增殖和细胞因子分泌，实现免疫逃逸。此外，H. pylori 感染还可通过脲酶（Urease）的关键成分 UreB 与巨噬细胞膜上的 Myh9 相互作用，激活 mTORC1 信号通路，上调巨噬细胞上的 PD-L1 表达；感染引发的炎症会激活 STAT1，诱导胃上皮细胞表达 PD-L1，同时影响树突状细胞（DCs）的功能，促进调节性 T 细胞（Tregs）的转化，营造免疫抑制微环境，利于肿瘤的发生发展。
肿瘤微环境（TME）对胃癌 PD-L1 表达的影响
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，由多种细胞和细胞外成分组成，在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中发挥着关键作用。根据免疫细胞的浸润情况，TME 可分为免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型三种表型，免疫炎症型患者对 anti-PD-L1/PD-1 治疗的临床反应较好，肿瘤细胞和多种免疫细胞表达的 PD-L1 在该表型中共同构建了免疫抑制微环境。
- 间充质干细胞（MSCs）：MSCs 具有免疫调节、自我更新和多向分化潜能，可促进胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和化疗耐药性。GC 来源的 MSCs（GCMSCs）分泌的 IL-8 可通过结合 GC 细胞表面的 CXCR1/2，激活 STAT3 和 mTOR 信号通路，上调 c-Myc 水平；同时，GCMSCs 分泌的肝细胞生长因子（HGF）与 GC 细胞表面的 c-Met 结合，激活 Ras-Raf-MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路，也能上调 c-Myc 表达。c-Myc 作为转录因子，可与缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）结合，增强 HIF-1α 与 PD-L1 启动子的结合，从而上调 PD-L1 表达。此外，GC 细胞代谢产生的乳酸可激活 MSCs 中的 NF-κB 信号通路，促进 HGF 分泌，进一步上调 GC 细胞的 c-Myc 和 PD-L1 表达。MSCs 诱导的 PD-L1 表达还会增加 Rad51 的表达，降低顺铂的治疗效果，为胃癌免疫治疗和联合治疗提供了新的靶点和挑战。
- 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：中性粒细胞在肿瘤微环境中被称为 TANs，具有抗肿瘤（N1 表型）和促肿瘤（N2 表型）两种功能。在胃癌中，GC-Ex 可通过 TLR4/NF-κB 信号转导将 HMGB1 转运至中性粒细胞，诱导其向 N2 表型极化；同时，GC 细胞释放的粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可通过 JAK/STAT3 信号通路激活中性粒细胞，诱导 PD-L1 表达。高表达 PD-L1 的 N2-TANs 与 T 细胞表面的 PD-1 结合，抑制 T 细胞免疫，促进肿瘤进展。此外，肿瘤激活的中性粒细胞还可通过 PD-L1 依赖的细胞间相互作用机制，调节自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤免疫反应。靶向 PD-L1 的治疗可能有助于调节 N1 和 N2 型细胞的比例，但仍需进一步实验验证。
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TAMs 可分化为具有抗肿瘤作用的 M1 样 TAMs 和具有免疫抑制和促肿瘤作用的 M2 样 TAMs。在胃癌中，PD-L1 的表达与巨噬细胞密度相关。M1 样 TAMs 可通过 CXCL9、CXCL10、CXCL11/CXCR3 轴招募 CD8+ T 细胞杀伤 GC 细胞，但同时这些趋化因子也会上调 GC 细胞的 PD-L1 表达，使其逃避 CD8+ T 细胞的杀伤；M1 样 TAMs 分泌的 IL-6 和 TNF-α 可激活 NF-κB 和 STAT3 信号通路，诱导 GC 细胞表达 PD-L1，且 IL-6 和 TNF-α 水平与胃癌患者预后不良相关。M2 样 TAMs 具有免疫抑制和促肿瘤特性，高浸润的 PD-L1+和 M2 样 TAMs 与胃癌患者的不良预后相关。GC 细胞分泌的脂质可被 TAMs 摄取，通过激活 PI3K-γ 通路，促使 TAMs 向 M2 样 TAMs 极化，并上调 PD-L1 表达，抑制抗肿瘤 T 细胞反应。PI3K-γ 的选择性抑制剂有望用于胃癌的临床治疗。
- 髓源性抑制细胞（MDSCs）：MDSCs 是髓系细胞的一个亚群，在肿瘤等病理状态下异常活化，可促进免疫抑制、肿瘤血管生成、转移和耐药。在胃癌中，MDSCs 的增加是预后不良的独立危险因素。GC-Ex 携带的 PD-L1 可通过激活 IL-6/STAT3 通路促进 MDSCs 的增殖，GC 细胞高表达的 PD-L1 还会触发 CXCL1 和骨桥蛋白（Spp1）等趋化因子的上调，促进 MDSCs 的招募和免疫抑制活性。MDSCs 通过 S100A8/A9-TLR4/AKT/mTOR 信号通路导致 CD8+ T 细胞耗竭，同时 GC 患者血清中的 IL-6 和 IL-8 可激活 MDSCs，使其表达精氨酸酶 I，抑制 CD8+ T 细胞的活性，共同促进肿瘤的进展。
- 肥大细胞：肥大细胞来源于骨髓中的 CD34+和 CD117+多能干细胞，广泛分布于多种组织中。在胃癌中，肿瘤微环境中的 CXCL12-CXCR4 相互作用可招募肥大细胞至肿瘤部位，肿瘤来源的 TNF-α 激活 NF-κB 通路，诱导肥大细胞表达 PD-L1。肥大细胞通过 PD-L1 依赖的方式抑制 T 细胞的增殖和功能，促进胃癌的进展，其在肿瘤内的积累与胃癌的进展和不良临床结局呈正相关。
- 肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）：TAFs 存在于原发性和转移性肿瘤附近，可产生细胞外基质成分和重塑酶，促进肿瘤生长和转移。TAFs 中脂肪瘤偏好伴侣（LPP）蛋白的高表达与胃癌患者的不良预后相关，且 LPP 蛋白水平升高的患者 PD-L1 表达也较高。癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的 IL-8 可通过激活 P38、JNK 和 NF-κB 通路，增强 GC 细胞中 PD-L1 的表达。此外，TAFs 中 Glypican-3 的高表达与不良预后相关，并会降低 PD-1/PD-L1 免疫治疗的疗效。
其他影响胃癌 PD-L1 表达的因素
- 自噬：自噬是细胞维持内稳态的重要分解代谢过程。在胃癌中，自噬过程受阻会导致 p62/SQSTM1 积累，激活 NF-κB 通路，显著上调 PD-L1 的表达，从而影响肿瘤的免疫逃逸和进展。
- 赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1（LSD1）：LSD1 是一种转录共抑制因子，可促进胃癌细胞的增殖和转移，其表达与 CD8+ T 细胞的招募和激活呈负相关，导致抗肿瘤免疫受损。在胃癌中，LSD1 缺失可降低细胞总 PD-L1 表达，减少携带 PD-L1 的外泌体分泌，从而恢复 T 细胞的反应。开发的 LSD1 抑制剂在实验室研究中显示出增强 T 细胞介导的肿瘤杀伤和抑制肿瘤生长的潜力。
- 上皮 - 间质转化（EMT）：EMT 是上皮细胞在多种因素作用下失去极性、紧密连接和黏附能力，转化为间质样细胞的过程，可增强癌细胞的转移能力。在 TGF-β1 诱导的 EMT 组织中，TGF-β1 通过激活 NF-κB 转录上调 PD-L1 表达，EMT 高表达的细胞系中 PD-L1 表达显著高于 EMT 低表达的细胞系。利用 EMT 与 PD-L1 之间的相互作用机制，有望提高免疫治疗的效果，改善胃癌患者的治疗结局。
- 褪黑素：褪黑素是一种重要的吲哚胺激素，具有调节昼夜节律、抗肿瘤和免疫调节等功能。在胃癌中，褪黑素可通过调节 miR-16-5p - 抗肌萎缩蛋白 3（Smad3）通路抑制 GC 细胞的增殖。近期研究发现，褪黑素可抑制 GC 细胞和 TAMs 中 PD-L1 的表达，其机制可能与增加 GC 细胞来源的细胞外囊泡中 miR-20b-5p、miR-17-5p 和 miR-93-5p 的水平，从而下调 PD-L1 表达有关，但这一机制仍需进一步验证。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）实验中，褪黑素预处理在 PD-1/PD-L1 信号被阻断时，未进一步增强 T 细胞活性，提示其抗肿瘤作用主要通过降低 PD-L1 表达介导，但在胃癌中尚未有类似实验证据。
结论与展望
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，胃癌中多种细胞类型的 PD-L1 表达上调是其重要特征，这一现象严重损害了 T 细胞功能，促进了肿瘤的免疫逃逸。病原体感染（如 EBV 和 H. pylori）以及肿瘤微环境中细胞间的相互作用是导致 PD-L1 表达增加的主要原因。针对病原体诱导的 PD-L1 表达，根除病原体可能是最有效的策略；而对于肿瘤微环境中细胞间相互作用导致的 PD-L1 表达变化，深入了解其复杂的调控机制，有助于发现新的治疗靶点，开发更有效的免疫治疗方法。未来的研究应进一步探索这些机制，为胃癌的免疫治疗提供更坚实的理论基础和更有效的治疗方案，从而提高胃癌患者的生存率和生活质量。
