IL-4 介导的 TAP2 下调：非小细胞肺癌免疫逃逸与免疫治疗耐药的关键机制

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新希望，然而，多数患者对这些治疗无响应，且大部分初始有响应的患者会产生获得性耐药。这一困境使得深入探究 NSCLC 免疫逃逸和免疫治疗耐药的机制迫在眉睫。来自耶鲁大学（Yale University）的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Molecular Cancer》杂志上。他们发现 IL-4 介导的癌细胞 TAP2 下调是 NSCLC 中 T 细胞免疫逃逸和免疫治疗耐药的一种新的、主要且潜在可干预的机制，这一发现具有重要的生物学和潜在临床意义。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新希望，然而，多数患者对这些治疗无响应，且大部分初始有响应的患者会产生获得性耐药。这一困境使得深入探究 NSCLC 免疫逃逸和免疫治疗耐药的机制迫在眉睫。

在此背景下，来自耶鲁大学（Yale University）的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Molecular Cancer》杂志上。他们发现 IL-4 介导的癌细胞 TAP2 下调是 NSCLC 中 T 细胞免疫逃逸和免疫治疗耐药的一种新的、主要且潜在可干预的机制，这一发现具有重要的生物学和潜在临床意义。

研究人员采用了多种关键技术方法。通过对 4 个独立队列的 819 例未经治疗的 NSCLC 患者的组织微阵列（TMA）进行多重定量免疫荧光（QIF）分析，研究 TAP1 和 TAP2 蛋白的水平和空间分布；利用公共数据集分析 TAP2 突变频率；构建细胞模型，进行转录组分析、磷酸蛋白阵列、ATAC 测序（ATAC-seq）等实验；建立肿瘤和免疫细胞的自体共培养体系；还进行了高通量药物筛选。

研究结果如下：

1. 癌细胞选择性 TAP2 下调在 NSCLC 中频繁发生：通过 QIF 分析，发现 42.4% 的未经治疗的 NSCLCs 存在癌细胞选择性 TAP2 蛋白下调，24.4% 的肺癌肿瘤存在 TAP1 下调。TAP2 下调与免疫治疗敏感性降低相关，在接受 PD-1 轴阻滞剂治疗的患者中，低癌细胞 TAP2 表达与较短的总生存期（OS）和更高的死亡风险相关。

2. TAP2 表达调节肺癌细胞表面 HLA-I 类抗原复合物水平：在肺癌细胞中，TAP2 下调会降低表面肽 - HLA 复合物水平，减少肿瘤细胞被肿瘤抗原特异性 T 细胞识别和杀伤的可能性。敲低 TAP2 后，表面 HLA-A2-HER2_369-377和 HLA-A2-MAGE3_271-279复合物水平显著降低，重新表达 TAP2 可恢复其水平。

3. TAP2 下调保护肺癌细胞免受肿瘤抗原特异性 T 细胞杀伤：将肺癌细胞与肿瘤抗原特异性 CD8⁺ T 细胞共培养实验表明，TAP2 下调显著增加未刺激的肺癌细胞活力，几乎完全阻止肿瘤抗原特异性 T 细胞介导的杀伤。在 TAP2 基因敲除细胞中重新引入 TAP2 可抑制癌细胞存活增加。

4. TAP2 下调通过上调 SOCS1 抑制肺癌细胞的促炎反应：转录组分析显示，TAP2 下调显著降低 TNF 超家族基因、HLA-I 类 APM 转录本和细胞内信号调节因子的表达，同时上调 SOCS1（细胞因子信号抑制因子 1）表达。SOCS1 可有效抑制 IFNγ/STAT 通路和 TNFα 信号传导，TAP2 下调还减少了多种促炎转录本的增加。

5. NSCLC 中 TAP2 下调是由于表观遗传修饰：对 TCGA 队列分析发现，只有 1.5% 的 NSCLC 病例存在可解释 TAP2 蛋白下调的有害基因突变，支持 TAP2 沉默的非基因组机制。ATAC-seq 分析显示，NSCLC 中 TAP2 基因启动子区域的染色质可及性降低，提示表观遗传沉默。

6. 肿瘤来源的 IL-4 降低 TAP2 并介导肺癌的 T 细胞逃逸：通过对 TCGA NSCLC 数据集分析发现，高表达的 IL-4 mRNA 与较低的 TAP2 表达显著相关。体外实验表明，IL-4 处理显著降低 TAP2 蛋白和 mRNA 表达，抑制表面肽 - HLA 复合物增加，几乎完全抑制肿瘤抗原特异性 T 细胞杀伤。

7. IL-4 由肿瘤内髓样细胞产生，阻断 IL-4 通路可恢复 T 细胞对肺癌细胞的杀伤：QIF 分析显示，IL-4 mRNA 主要在肿瘤内髓样细胞中表达，且与癌细胞 TAP2 蛋白下调空间相关。阻断 IL-4 受体 α（IL-4Rα）可增强自体 T 细胞介导的癌细胞杀伤和 PD-1 阻断诱导的癌细胞消除。

8. 肺癌细胞中 TAP2 下调是可逆的，可用现有化合物增加其表达：高通量药物筛选发现，一些 FDA 批准的药物和表观遗传调节剂可增加 TAP2 表达。如多西他赛（Docetaxel）、达沙替尼（Dasatinib）等，且这些化合物能增强 T 细胞介导的细胞毒性。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 TAP2 下调在 NSCLC 免疫逃逸和免疫治疗耐药中的关键作用及机制。TAP2 下调不仅影响 HLA-I 类抗原呈递，还通过多种途径抑制免疫反应。肿瘤内髓样细胞产生的 IL-4 是诱导 TAP2 下调的关键因素。此外，现有药物可增加 TAP2 表达，为治疗 TAP2 缺陷的 NSCLC 提供了潜在策略。然而，研究也存在一定局限性，如组织微阵列样本量较小、回顾性研究存在偏倚等。但多个独立队列的一致性结果支持了研究发现。未来需进一步探索更特异性的化合物，以更好地治疗癌症或自身免疫性疾病。