二甲双胍联合 HDAC 抑制剂：三阴性乳腺癌治疗的新希望

为探索三阴性乳腺癌（TNBC）新疗法，研究人员探究二甲双胍与 HDAC 抑制剂联用效果，发现二者协同抑制肿瘤，提供新策略。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种令人闻风丧胆的恶性肿瘤，它就像隐藏在黑暗中的 “杀手”，恶性程度高、侵袭性强，还特别容易发生远处转移，这使得患者的预后情况普遍较差，治疗手段也相对有限。目前，TNBC 的标准治疗方案在早期主要是手术切除联合辅助化疗或放疗，可对于晚期患者而言，有效的治疗方法却寥寥无几。

在 TNBC 的研究中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族的高表达与肿瘤的恶性表型以及不良预后紧密相关，这让 HDAC 成为了潜在的治疗靶点。虽然 HDAC 抑制剂在血液系统恶性肿瘤治疗方面取得了一定进展，但在 TNBC 治疗中却效果不佳，单药治疗时，TNBC 对其反应较差，部分原因是 JAK-STAT 通路的反馈激活。

与此同时，二甲双胍作为一种常用的一线口服降糖药，近年来在癌症预防和治疗领域引起了广泛关注，它可以通过多种机制发挥抗癌作用，不过其在不同癌症类型中的疗效差异较大。

在这样的背景下，为了探寻 TNBC 治疗的新策略，来自同济大学附属第一妇婴保健院、复旦大学附属肿瘤医院等多家国内机构的研究人员展开了一项重要研究。该研究成果发表在《Journal of Biomedical Science》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们运用多种计算方法（CMap、DTsyn 和 DrugComb）预测药物协同作用；构建癌症特异性化合物模拟文库（CDTSL），并通过三步筛选策略识别相关基因；还进行了细胞增殖、集落形成、细胞凋亡等多种实验，以及转录组测序、染色质免疫沉淀（ChIP）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等分子生物学实验，在裸鼠皮下异种移植模型中评估联合治疗的体内抗肿瘤效果。此外，研究中的样本队列来源包括从上海细胞库获得的多种细胞系，以及从 TCGA 数据库获取的 RNAseq 数据等。

研究结果如下：

1. 预测协同作用：CMap 分析显示，二甲双胍在 SAHA 处理后的乳腺癌细胞系中排名较高，SAHA 在二甲双胍处理后的细胞系中也有显著排名，表明二者具有潜在协同作用。DTsyn 模型和 DrugComb 数据库预测结果也支持这一结论，显示在多种乳腺癌细胞系中二者有较强协同效应。
2. 筛选关键基因：通过构建和筛选 CDTSL，研究人员采用三步筛选策略，最终确定了 67 个符合 “二甲双胍致敏” 标准的候选基因，其中 HDAC10 表现出显著的二甲双胍致敏效应，其表达水平与患者预后相关。
3. 抑制肿瘤生长：细胞增殖和集落形成实验表明，二甲双胍与 SAHA 联合在 MDA-MB-231 和 Hs578T 等 TNBC 细胞系中具有协同抑制肿瘤生长的作用，组合指数（CI）大多低于 0.9。
4. 逆转反馈激活：转录组测序和相关实验发现，二甲双胍通过抑制 FGFR4 的组蛋白乙酰化，逆转了 SAHA 诱导的 FGFR4 及其下游通路（FGFR4-JAK1-STAT3、FGFR4-AKT、FGFR4-ERK）的反馈激活，影响癌细胞增殖和凋亡。干扰 FGFR4 后，细胞凋亡增加、增殖受抑制；过表达 FGFR4 则会削弱二甲双胍的作用。
5. 影响代谢重编程：GO-KEGG 通路富集分析发现，二甲双胍处理组在糖酵解 / 糖异生等代谢途径显著富集。qPCR 和细胞外酸化率（ECAR）实验表明，二甲双胍抑制代谢基因表达，减少 SAHA 诱导的糖酵解，FGFR4 敲低也有类似效果。研究还发现 FGFR4 在多种癌症中具有重要作用，高表达与患者预后不良相关。
6. 体内实验验证：在裸鼠皮下异种移植模型中，二甲双胍和 SAHA 联合治疗显著抑制了肿瘤生长，免疫组化结果也证实了联合治疗对 FGFR4 及其下游标记物的影响。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了二甲双胍联合 HDAC 抑制剂 SAHA 在 TNBC 治疗中的协同增效作用。二甲双胍通过抑制 FGFR4 的组蛋白乙酰化，阻断 SAHA 诱导的反馈激活，影响下游信号通路，抑制癌细胞增殖和抗凋亡反应；同时，二甲双胍还影响糖酵解和代谢基因，参与代谢重编程，增强 SAHA 的疗效。虽然目前二甲双胍在临床癌症治疗中的价值仍不明确，但该研究为 TNBC 治疗提供了新的理论依据和潜在策略，尤其是对于 FGFR 激活的 TNBC 患者，有望带来新的治疗希望。