HIV 感染与宫颈癌：CIN3 患者基因变异的深度剖析

为探究 HIV 感染与未感染女性宫颈癌前病变的基因差异，研究发现前者致病突变更多，对诊疗有重要意义。

　　宫颈癌，这个全球范围内严重威胁女性健康的 “杀手”，尤其是在中低收入国家，其发病率和死亡率居高不下。它起源于宫颈癌前病变，即宫颈上皮内瘤变（CIN），而高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染是引发宫颈癌及其前体病变的主要原因 。然而，HR-HPV 感染并非导致宫颈癌的唯一因素，生活方式、宿主遗传等因素也在其中发挥着作用。

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染会导致人体免疫功能受到抑制。即便在抗逆转录病毒疗法（ART）控制下，HIV 感染者仍面临着较高的与 HPV 感染相关的癌前和恶性病变风险。已有研究表明，HIV 感染会增加 HPV 感染的风险、加速病变进程，使得同时感染 HPV 和 HIV 的女性患宫颈癌的风险大幅上升。

尽管有不少研究关注了 HIV 感染女性的宫颈癌问题，但针对 HIV 感染和未感染女性宿主体细胞差异的研究却相对较少。为了深入了解这一领域，来自南非开普敦大学等机构的研究人员 Nosipho Mabizela、Nyarai Soko 等人开展了一项重要研究，该研究成果发表在《Infectious Agents and Cancer》杂志上。

研究人员采用了年龄匹配的病例对照研究方法，对 2020 年至 2022 年期间在南非开普敦格罗特?舒尔医院癌症诊所就诊的 88 名女性的宫颈活检存档样本进行了分析。其中，44 名女性感染了 HIV，44 名未感染 HIV，且她们均被组织学确诊为宫颈上皮内瘤变 3 级（CIN3）。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本处理方面，从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的样本中提取 DNA，并对其浓度、纯度和完整性进行检测 。在 HPV 检测上，使用 Anyplex II HPV28 检测试剂盒确定 HPV 的感染和类型 。针对肿瘤蛋白 53（TP53）、磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸 3 - 激酶催化亚基 α（PIK3CA）、磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）和表皮生长因子受体（EGFR）这 4 个在宫颈癌中常见的突变基因，研究人员选取了它们的热点区域，通过聚合酶链式反应（PCR）和桑格测序法进行基因分型，还利用 SIFT、Polyphen-2 和 ClinVar 工具评估变异的致病性。

研究结果主要从以下几个方面呈现：

• 临床和人口统计学特征：HIV 阴性女性在吸烟史、月经不规律和使用避孕药方面的比例显著高于 HIV 感染女性。而 HIV 感染女性的病毒载量得到了较好控制，免疫功能也有一定体现。
• HPV 感染总体流行率：研究发现 HPV16 是最常见的类型，且 HIV 感染女性的 HPV 共感染率显著高于 HIV 阴性女性 。此外，还检测到了一些商业诊断试剂盒通常无法检测到的 HPV 亚型。
• 队列中鉴定出的总体变异：研究共鉴定出 232 个变异，包括终止密码子获得、错义、同义、内含子变异。HIV 感染女性的突变负担低于 HIV 阴性女性，但有害突变更多。TP53 基因的错义突变和终止密码子获得突变频率较高，PIK3CA 基因呈现多种突变类型，PTEN 基因未出现终止密码子获得和内含子突变，EGFR 基因无终止密码子获得突变但内含子突变频率较高。
• 致病性变异的基因组景观：经过致病性检测，共鉴定出 48 个致病性变异。HIV 感染女性中 “很可能有害” 的变异比例显著高于 HIV 阴性女性，且 PIK3CA 基因在 HIV 感染女性中出现 “很可能有害” 变异的情况更为常见。
• 致病性变异与年龄的基因组景观：大多数 “很可能有害” 的变异出现在 40 岁以下的女性中，且终止密码子获得变异也主要集中在年轻女性群体中。

研究结论和讨论部分指出，HIV 感染状态和年龄似乎是导致宫颈癌易感基因致病性突变负担增加的风险因素。PIK3CA 和 TP53 基因的突变谱有可能成为宫颈癌进展的生物标志物，但还需要更多研究加以验证。此外，研究还发现了一些新的 HPV 亚型，这表明需要更广泛的 HPV 筛查来完善对患者的分层管理。

这项研究意义重大，它揭示了 HIV 感染与 HPV 感染在宿主体细胞遗传变异方面的关系，为宫颈癌的早期检测、预防和治疗提供了新的思路和潜在靶点，有助于推动针对 HIV 感染女性宫颈癌防治的精准医学发展。