综述：多模式生活方式干预预防认知下降的依从性和强度：现状与未来方向

多模式生活方式干预预防认知下降的研究不断推进，但依从性和强度评估存在问题，本文对此进行综述并提出建议。

　　### 背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为最常见的痴呆病因，其漫长的临床前期以及与可改变生活方式因素的关联，为早期预防提供了机会。近十年来，鉴于痴呆的多因素特性，多模式生活方式干预（如结合饮食、体育活动、认知训练、血管风险监测和社会互动）在痴呆预防领域逐渐兴起。这种干预方式同时针对多个风险因素，有望产生累加或协同的预防效果。然而，目前多模式干预预防认知下降的有效性证据仍有限，在依从性和反应的影响因素、干预交付模式以及影响认知表现所需的干预强度（剂量、持续时间和依从性）等方面存在诸多不确定性。解决这些问题对推进和优化痴呆预防的多模式干预至关重要，无论是在个体层面（个性化预防）还是群体层面（精准预防）。

依从性被认为是干预成功的最强预测因素，但目前针对多模式干预依从性决定因素的研究较少。这部分归因于缺乏对这些复杂多模式干预依从性的金标准定义。尽管单一的定义可能无法普遍适用于所有研究，但制定基于共识的测量和报告依从性的建议，有助于提高研究的一致性，从而建立全球比较有效性研究的标准。在国际合作网络开展多模式干预试验预防认知下降的框架下，统一依从性测量方法尤为重要，例如世界范围 FINGERS（World-Wide FINGERS，WW-FINGERS）网络。

研究方法

通过医学数据库（MEDLINE via PubMed 和 SCOPUS，截至 2024 年 11 月 29 日）进行英文文献检索，使用 “multidomain”“intervention”“dementia”“prevention”“cognitive decline” 等关键词。同时，通过所选出版物的参考文献列表以及研究人员对 WW-FINGERS 研究的专业知识确定额外研究。检索策略、筛选过程和数据选择遵循 PRISMA 指南。选择相关研究的标准包括：非药物多模式干预（定义为结合三个或更多干预领域），持续时间至少 6 个月，目标人群为基线时无痴呆的个体，以认知表现和 / 或轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）或痴呆的发生作为主要或次要结果。本综述未在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。

在筛选过程中，两名独立评审员（NS-D 和 AA-G）根据标题和摘要评估 eligibility。一名研究人员（NS-D）进行叙述性综述的数据提取，收集研究设计、多模式干预特征（如剂量、持续时间、依从性）和主要结局指标的详细信息。未对纳入研究进行质量评估。

数据库检索共识别出 417 篇独特文章，从其他来源检索到 13 篇文章。筛选后，45 篇文章进入临床试验的全文评审。其中，24 项完成的临床试验符合分析的纳入标准，地理分布为：亚洲 12 项、欧洲 10 项、美洲 2 项。在排除的文章中，识别出 25 项正在进行的临床试验方案，并纳入依从性报告的数据合成和多模式干预预期强度的评估。这些方案的地理分布为：欧洲 8 项、亚洲 7 项、美洲 5 项、澳大利亚 4 项、非洲 1 项。

多模式研究中的依从性定义

依从性指个体行为与医疗保健提供者商定建议的符合程度，它不同于 “compliance”（患者行为与处方者建议的匹配程度，强调服从，而非主动选择改变生活方式）。多模式干预的依从性应涵盖参与干预活动和生活方式改变，因为这两个方面都影响认知变化且并非直接相关。然而，目前大多数研究仅将参与干预活动作为依从性的衡量标准。通常，良好的依从性被定义为完成至少 66% 的规定干预，这是行为干预中常用的基准。但这种简单的百分比截断值可能无法准确反映高依从性，因为它取决于所提供干预的总量。

多模式研究中的依从性报告

已完成的多模式干预研究在依从性报告方面存在显著异质性。依从性通常按干预领域报告，部分研究（如 FINGER 和 GOIZ-ZAINDU）也评估了对所有指定组件的同时依从性，但使用了截断值。这种多样性使得跨试验比较多模式干预的依从性变得困难。通过报告每个干预组件的平均参与度（均值（标准差），以百分比为单位），有助于改善这一问题。

另一方面，由于测量生活方式变化的评估工具差异较大，确保多模式干预中生活方式变化报告的一致性颇具挑战。使用痴呆风险评分（如心血管风险因素、衰老和痴呆发病率（Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Incidence of Dementia，CAIDE）风险评分或大脑健康生活方式（Lifestyle for Brain Health，LIBRA）指数）是解决这一协调挑战的可行方法。这些评分可在不同研究中统一计算，不受评估生活方式或心血管风险因素的测量工具差异影响。此外，它们被认为是基于生活方式的多模式预防试验的替代结局，因为在可检测到认知变化之前，它们可能记录痴呆风险的变化。然而，风险评分通常采用分类评分系统，这可能降低其响应性，因为如果个体风险因素的变化未跨越分类截断点，可能不会被记录。为提高其性能，有人建议使用连续评分系统（粗分和加权 z 评分版本），考虑所有风险因素的变化，而非仅关注跨越特定截断值的变化。采用这种方法，LIBRA 指数比 CAIDE 痴呆风险评分对变化的响应性更强，因为它包含更多可改变的风险因素和更广泛的评分范围。但风险评分通常对多模式干预中最常针对的生活方式变化权重较低（如 CAIDE 仅包含体育活动，LIBRA 包含体育活动、认知活动和饮食），且包含许多不可改变的因素（多模式干预对心血管风险因素的影响较小，尤其是在项目中不包含药物治疗时）。

多模式干预的强度

结合干预剂量（即总疗程数）和干预持续时间的强度测量，可能更有助于比较不同多模式干预的依从性。在大型多模式干预研究中，FINGER 是唯一一项显示对认知有有益影响的研究。例如，多模式阿尔茨海默预防试验（Multimodal Alzheimer Preventive Trial，MAPT）和强化血管护理预防痴呆（Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care，PreDIVA）报告其主要认知结局未显示干预效果。除了目标人群的差异（FINGER 针对有风险个体，MAPT 针对有主观认知障碍的虚弱个体，PreDIVA 针对一般人群），这三项研究在干预强度和交付模式上也存在显著差异（FINGER 和 MAPT 采用结构化干预方案，PreDIVA 主要为自我指导干预）。FINGER 研究的预期强度（计算为规定剂量（预设疗程数）与持续时间（月）的比值）为 10.6 分，而 MAPT 的强度为 1.2 分，PreDIVA 的强度更低，仅为 0.3 分。

研究发现，预期强度大于 10 分的结构化多模式干预方案，在改善认知表现或实现主要认知结局方面更有可能成功。而主要为自我指导或远程干预的方案，可能需要更高的强度才能对认知产生影响，如AgeWell.de或 HATICE 研究结果所示。目前正在进行的研究大多遵循 WW-FINGERS 网络的 FINGER 结构化多模式干预模型，预期强度超过 10 分。例如，美国 POINTER 研究的预期强度为 32 分，AU-ARROW 研究为 31.8 分，LatAm-FINGERs 研究为 30.3 分等。然而，需要注意的是，干预强度受依从性以及干预内容 / 质量的密切影响（尽管难以量化）。例如，PENSA 研究在根据各干预组件的平均依从性调整预期剂量后，观察到的强度为 14.5 分，比设计预期低 30% 。但使用截断值（如至少 66% 依从性的参与者百分比）报告干预活动的依从性或参与度，无法评估观察到的强度，因为这需要根据每个干预组件的平均依从性调整预期强度。此外，认知或体育训练疗程的持续时间信息有助于更准确地估计强度。而且，目前强度评分对所有干预组件赋予相同权重，而实际上认知训练或体育活动干预的剂量（如每周疗程数）通常高于营养或心血管风险监测干预（如每月或双月就诊次数）。

在促进认知改善或延缓认知下降方面，提供高强度、高剂量的多模式干预具有充分的理论依据，但实现持续的生活方式改变同样具有挑战性。在干预强度、可行性、成本效益和长期参与之间取得平衡，对这些干预的成功和实际应用至关重要。一种可行的方法是在最初的 12 - 18 个月逐渐增加干预剂量，在 2 年时保持较高剂量，之后逐渐减少剂量，以便参与者在干预期结束后能够自主维持相关活动。另一种方法是采用半结构化的干预设计，如 FINGER-NL 正在测试的混合干预设计，通过数字干预平台提供部分生活方式领域的干预方案，如在线锻炼指导视频并提供调整锻炼强度的选项。

依从性的决定因素

了解个体参与或不参与特定行为的原因，在行为改变的背景下至关重要。确定依从性的决定因素与干预机制相关，如医学研究委员会关于复杂干预的指导意见所述。有证据表明，基线社会和健康状况对依从性和疗效有影响，考虑促进健康生活方式的心理社会因素（如动机、环境调整）的干预可能会取得更好的效果。

为确定多模式干预全球依从性的决定因素，通过 PubMed 进行系统检索并采用滚雪球法。相关研究表明，与依从性差相关的因素包括当前吸烟状态、抑郁症状、健康相关生活质量较低等；与依从性好相关的因素有较年轻的年龄、已婚、感知到的社会支持等。

近年来，实施科学领域出现了许多理论、框架和模型，但在衰老研究中的应用有限。例如健康信念模型（Health Belief Model，HBM），它可解释和预测对健康和医疗护理建议的依从性。其主要前提是识别与健康行为相关的信念和动机，有助于开发旨在增加理想健康行为的干预措施。该模型定义了解释健康行为的关键因素，包括健康知识、感知易感性、感知严重性、感知行动益处、感知行动障碍、行动线索和自我效能。HBM 被认为是开发和评估痴呆预防干预措施的最佳模型。在 HBM 的背景下，一些研究通过定性方法调查了参与或实施痴呆预防生活方式干预的障碍和促进因素，但不同社会经济群体、文化和性别之间，痴呆预防的障碍和促进因素可能存在差异，试验总体参与的相关因素也可能与依从性相关因素不同，且各干预领域之间也可能存在差异。

虽然 HBM 因素有助于理解依从性的决定因素，但单一的干预策略不太可能普遍提高所有参与者的依从性。生活方式干预的成功可能取决于根据参与者的个体特征进行调整。在多模式干预中，这种调整尤为重要，因为其可能带来负担且并非被普遍接受。参与者可能对不同领域有不同的关注重点，因此需要在干预中进行个性化调整。有人提出，一些人（如身体虚弱或认知储备较低的人）可能从更高剂量的干预中受益，而另一些人可能较低剂量就足够。多模式干预设计的其他因素（如类型、强度、交付方法或背景（如人群、环境、社区））也可能影响依从性。因此，将循证方案适应特定环境或人群，对最大化其有效性至关重要。采用干预映射等实施科学方法，有助于缩小证据与实践之间的差距。这些方法强调评估背景并将健康的社会决定因素纳入干预开发，同时让项目使用者（实施者、采用者和维护者）参与评估过程。在痴呆预防研究设计中使用干预映射或类似方法，可提高研究在不同人群中的相关性。例如，LatAM-FINGERS 和 AFRICA-FINGERS 倡议采用 RE-AIM（覆盖范围、有效性、采用、实施和维持）框架评估项目的有效性、可行性和可持续性，这有助于缩小低收入和中等收入国家与高收入国家在痴呆预防研究方面的差距。

健康服务的可及性应遵循公平原则，这涉及社会正义。社会经济地位（socioeconomic status，SES）较低的人群获得医疗保健的可能性较小，且更可能拥有不健康的生活方式。先前研究表明，痴呆的患病率与低 SES（以年收入、教育水平、职业甚至社区收入水平衡量）之间存在明显关系。与痴呆发展相关的另一个重要社会健康决定因素是性别，女性痴呆的患病率和发病率均高于男性，患有痴呆和 AD 的个体中三分之二为女性。与性别相关的风险因素（包括生活方式、心理社会因素、认知储备等）相互关联，可能影响参与和依从多模式干预的程度。

结论

目前，痴呆预防的多模式干预仍处于试验阶段，旨在不同背景和目标人群中证明其有效性，并探索与药物或营养补充剂联合使用的效果。确定影响认知、维持参与者依从性并确保成本效益的生活方式干预的最小剂量和持续时间是一大挑战。理想情况下，多模式干预剂量应是诱导期望生活方式改变、进而产生有意义认知益处所需的最小剂量，但目前尚不清楚多少代谢当量（METs）的体育活动、多少分钟的认知训练或对健康饮食的何种依从程度对认知有影响，也不清楚通过多模式干预改善老年人认知的空间。由于缺乏这些信息，目前通常根据先前单领域或多模式干预的可行性和有效性证据，为所有参与者标准化生活方式干预剂量，同时考虑到需要足够的强度（仅一般生活方式建议可能不足以影响认知变化），并确保长期维持参与者的积极性。

为更好地理解干预剂量、强度和依从性之间的双向关系，建议统一多模式生活方式干预研究中依从性的报告，包括干预活动的参与度（每个组件的平均参与度）和生活方式的改变（使用痴呆风险评分如 LIBRA 指数）。通过剂量、持续时间和观察到的各干预组件的依从性，可估计多模式干预的强度。虽然该强度评分可能无法涵盖所有潜在相关因素（如人群或背景特征、干预质量或疗程持续时间），但可作为定量描述多模式干预这一方面的初步尝试，有助于跨研究（如 WW-FINGERS 网络试验和其他研究）比较，了解干预观察剂量和强度对疗效的影响。

确定多模式干预依从性的决定因素，对指导精准预防干预的设计和实施具有重要意义。本文概述了多模式干预依从性决定因素的相关证据，强调了解招募、参与和参与度的障碍和促进因素的必要性。采用干预映射等实施科学方法，可增强目标人群的代表性，尤其是纳入低 SES 群体，这可能使他们从痴呆预防倡议中受益最多。随着该领域的发展，标准化报告和对依从性决定因素的深入理解，将对推动痴呆预防研究、为全球不同人群带来有意义的成果至关重要。此外，还需进一步研究如何向参与者传达依从性信息，并从参与者的角度补充对多模式干预依从性的理解，这将有助于在短期和长期内丰富对依从性的认识。