FGFR4 在雌激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药中的角色及靶向治疗潜力研究

为解决 ER+乳腺癌内分泌治疗耐药问题，研究人员开展 FGFR4 相关研究，发现其并非内分泌耐药的关键因素。

　　内分泌治疗耐药是雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌患者治疗面临的主要难题。此前有研究报道，在对内分泌治疗耐药的细胞系以及经内分泌治疗后复发转移的乳腺癌中，FGFR4（成纤维细胞生长因子受体 4）频繁过表达，这表明 FGFR4 可能是内分泌耐药的潜在驱动因素。在本研究中，科研人员探究了 FGFR4 在介导内分泌耐药过程中的作用，并探索了针对晚期乳腺癌靶向 FGFR4 的治疗潜力。

研究人员检测了新辅助内分泌治疗前后 ER⁺乳腺癌中 FGFR4 活性的基因表达特征，同时研究了 FGFR4 表达与患者生存率之间的关联。通过相关性分析，挖掘出可能调控 FGFR4 过表达的因素。为了探究 FGFR4 是否是驱动内分泌耐药的必要因素，研究人员在长期雌激素剥夺（LTED）细胞及其配对的亲本细胞中测试了对 FGFR4 抑制的反应。构建了强力霉素诱导的 FGFR4 过表达和敲低细胞模型，以此来研究 FGFR4 是否足以赋予细胞内分泌耐药性。最后，研究人员在乳腺癌细胞系中检测了 FGFR4 单药治疗或与氟维司群（fulvestrant）联合治疗的效果，以探索晚期乳腺癌靶向 FGFR4 治疗的潜力，并评估 PAM50 亚型在对 FGFR4 抑制反应中的重要性。

研究结果显示，新辅助芳香化酶抑制剂治疗后，FGFR4 活性基因特征显著上调，并且高 FGFR4 表达预示着 ER⁺乳腺癌患者的生存率更低。利用 TCGA、METABRIC 和 SCAN-B 数据集进行的基因表达关联分析发现，雌激素受体（ER）是与 FGFR4 表达呈最显著负相关的基因。在多种 ER⁺乳腺癌细胞系中，ER 在 mRNA 和蛋白质水平上均对 FGFR4 表达起负向调控作用。尽管 LTED 细胞中 FGFR4 大量过表达，但与亲本细胞相比，其对 FGFR4 抑制的反应并未增强。同样，在 ER⁺细胞系中，FGFR4 过表达和敲低都没有显著改变细胞对内分泌治疗的反应，FGFR4 与氟维司群联合治疗也未显示出协同效应。HER2 样亚型的乳腺癌相较于其他亚型，FGFR4 表达更高，对 FGFR4 抑制的反应也更强。

研究结论表明，尽管内分泌治疗后存在 ER 介导的 FGFR4 上调现象，但该研究并不支持 FGFR4 在 ER⁺乳腺癌内分泌耐药中起普遍作用。内分泌治疗后，在治疗耐药的临床样本和模型中 FGFR4 表达显著上调，但这并不一定意味着该基因与治疗反应之间存在因果关系。研究数据提示，乳腺癌中 FGFR4 发挥功能可能需要特定的基因组背景，如 HER2 表达情况，这值得进一步深入探索。