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推荐阅读！这篇综述聚焦慢性肾脏病（CKD）- 矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD），解析骨骼与血管变化关联及评估方法。
# 慢性肾脏病中的骨骼变化与血管钙化：两个相互关联的问题
一、引言
慢性肾脏病 - 矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）是一种因肾功能障碍引发的矿物质与骨代谢系统性疾病。肾功能受损时，维生素 D 向活性形式的肾羟化作用减弱，同时出现磷酸盐潴留。这会激活一系列代偿机制，甲状旁腺分泌甲状旁腺激素（PTH）增多，成骨细胞和破骨细胞分泌成纤维细胞生长因子 - 23（FGF-23）增加。FGF-23 通过蛋白 Klotho 作用于肾脏，虽能增加肾小管对磷酸盐的排泄，但进一步降低了维生素 D 的活化，影响肠道对钙的吸收，进而刺激 PTH 分泌，形成恶性循环。长期高水平的 PTH 会导致高骨转换、骨吸收、软组织钙化和心血管疾病 ，是 CKD 进展、骨折、血管事件和患者死亡的独立预测因子。
然而，不少 CKD 患者存在低骨转换情况，且近几十年呈上升趋势。糖尿病、过量铝摄入、钙和活性维生素 D 的过度治疗性补充等都是可能原因。此外，CKD 早期，一些抑制骨转换的因素占主导，如活性维生素 D 水平下降、Wnt/β-catenin 信号通路受阻、尿毒症毒素的直接作用等，也会导致低骨转换。高骨转换和低骨转换都会降低骨质量，增加骨折风险。CKD 患者骨折发生率远高于健康人群，且近端股骨骨折更为常见。骨折会引发诸多并发症，严重影响患者生活质量，增加发病率和死亡率 。
二、血管钙化与骨折的关系
CKD 可被视为加速衰老的模型，患者常出现心血管疾病、炎症、血管钙化、矿物质和骨代谢紊乱等与衰老相关的慢性疾病和病理过程。CKD 患者中，心血管疾病是最主要的并发症，尿毒症毒素通过慢性炎症状态和氧化应激加速机体衰老，导致内皮功能障碍、动脉粥样硬化、血栓形成和骨质疏松 。
CKD 与软组织异位钙化密切相关，尤其是动脉和心脏瓣膜钙化，这是导致患者心血管死亡率高的重要原因。血管钙化的病理生理过程复杂，初期主要是磷酸盐过多，促使其沉淀并诱导血管平滑肌细胞转化为成骨细胞样表型。不同类型的血管钙化与多种因素相关，如动脉粥样硬化钙化与血脂异常、糖尿病等有关，而中膜钙化与 CKD、高钙血症等关系密切 。
血管钙化与骨代谢改变存在关联，其严重程度与骨密度降低和骨折风险增加相关。不过，关于血管钙化与骨转换的关系存在争议，有研究认为是 U 型关系，也有研究表明血管钙化仅与年龄、透析时间和钙水平有关 。除了钙和磷酸盐，还有多种体液因子参与调节血管钙化过程，如维生素 K 依赖蛋白（基质 Gla 蛋白（MGP）和骨 Gla 蛋白（BGP））、胎球蛋白 A、RANKL/RANK/OPG 信号通路相关因子、FGF-23 和 Klotho 等，它们既影响血管钙化，也与骨折风险相关。同时，维生素 D 缺乏或过量补充、高钙摄入等也会加剧血管钙化 。
部分实验表明，血管钙化会直接影响骨代谢。例如，在 LDL 受体敲除小鼠和 MGP 基因敲除小鼠实验中，分别发现主动脉钙增加与骨形成减少相关，以及增加 MGP 表达可预防动脉钙化和骨丢失 。但目前在评估心血管风险和骨折风险的方法选择上，仍缺乏足够数据。
三、骨折风险的测定方法
3.1 骨活检
骨活检及随后的骨组织形态计量学分析是诊断 CKD 骨病的金标准，它能评估骨矿化情况，这对诊断骨软化症至关重要，因为骨密度测量在骨软化症和骨质疏松症中都显示骨密度降低，难以区分二者，而骨活检可提供骨皮质（孔隙率和厚度）和小梁结构的信息。但近年来，骨活检的应用有所减少，因其具有侵入性，会给患者带来不适，且操作需要专业人员，只能提供某个时间点和单一位置的信息。所以，目前的指南在开始抗骨吸收治疗前，不强制要求进行骨活检，仅在需要更精确确定骨营养不良类型以改变治疗方案，或 PTH 水平趋势不明确时推荐实施 。
3.2 骨密度测定
骨密度测定（双能 X 线吸收法，DXA）是测量骨密度的标准且应用最广泛的技术，也是诊断和监测骨质疏松症治疗的标准方法 。但在 CKD 患者中，其应用存在一些问题。它无法区分皮质骨和小梁骨，只能提供骨量（密度）信息，不能反映骨质量、微结构和力学性能的变化，而这些变化在继发性骨质疏松症（包括 CKD-MBD）中尤为显著 。此外，血管钙化与骨的重叠可能导致腰椎骨密度测量值高估，因此有人建议对这些患者使用侧位腰椎 DXA，但也有数据表明这种偏差极小 。尽管存在这些不足，目前数据显示骨密度测定仍能较准确地预测 CKD 患者的骨折风险，是评估骨健康最常用的工具 。
3.3 FRAX 评分
FRAX 评分是一种计算 10 年内发生任何主要骨折和近端股骨骨折概率的算法，输入参数包括年龄、BMI、既往骨质疏松性骨折、父母近端股骨骨折、吸烟、长期使用糖皮质激素、类风湿关节炎、其他继发性骨质疏松症和饮酒情况，加入近端股骨骨密度可提高风险预测准确性 。在 CKD 人群中，FRAX 评分的效用最初在横断面研究中进行评估，其在确定骨折存在方面的准确性仅略优于单独的骨密度测量 。但在后续研究中发现，FRAX 评分（无论是否结合骨密度）在 CKD 人群中的预测价值与非 CKD 人群相似，甚至更好 。
3.4 小梁骨评分
小梁骨评分（TBS）是一种基于纹理的指标，通过腰椎骨密度图像中的灰度变化来反映骨质量和微观结构。在继发性骨质疏松症（包括 CKD-MBD）中，TBS 低值表明骨质量和微观结构受损 。TBS 在预测 CKD 患者骨折风险方面的结果存在差异，一些研究认为它是骨折的独立预测因子，而另一些研究则指出，将其加入 FRAX 算法后，对骨折预测的改善并不显著 。在非透析 CKD 患者的荟萃分析中，TBS 降低在单变量分析中可预测骨折发生率，但在多变量分析（纳入 FRAX 和骨密度测量数据）中，仅维持微弱的显著趋势，在透析和肾移植人群中的证据尚不明确，主要是由于数据不足 。
3.5 机会性 CT
机会性计算机断层扫描（CT）是一种从因其他原因进行的 CT 扫描中测量骨健康参数，以检测高骨折风险患者的有效方法 。研究表明，这种 CT 扫描测量的骨密度与专门用于此目的的 CT 扫描相比，无显著差异。其优势在于能在未怀疑骨病的患者中发现骨折高风险和骨健康受损情况，且无需额外辐射和后勤负担，可识别骨骼脆弱和骨折风险较高的患者 。目前有多种评估骨健康的方法，如面积 / 体积骨密度评估、图像衰减、有限元法等，它们对未来骨折的预测能力各不相同，但目前关于机会性 CT 在 CKD 患者骨折和钙化方面的研究较少，具有潜在的研究价值 。
3.6 实验室标志物
碱性磷酸酶（ALP）主要由肝脏和骨产生，骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）可刺激骨矿化，与骨形成率相关 。在血液透析患者中，BSAP 和总 ALP 升高与较高的死亡率、骨折风险和总体死亡率相关 。在其他 CKD 阶段，BSAP 能独立预测全髋骨密度（BMD），反映股骨骨折风险增加，但对脊柱骨折风险的预测作用不明显 。血清 ALP、PTH 和 BMD 之间存在强相关性，因此 ALP 可作为骨转换标志物替代 PTH，联合检测 PTH 和 BSAP 能提高预测能力 。
I 型前胶原 N 端前肽（P1NP）是 I 型胶原蛋白合成的副产物，是骨形成的标志物。其水平升高与 TRAP5b（下文讨论）一样，即使在校正股骨颈 T 值后，仍是骨折的危险因素 。抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRAP5b）由破骨细胞分泌，负责骨基质分解代谢，是破骨细胞活性增加的标志物，与 CKD 中的骨转换和继发性甲状旁腺功能亢进的发展相关 。此外，TRAP5b 还是轻度和中度 CKD 患者全髋 BMD 的独立预测因子，与骨折发生率相关 。
硬化蛋白是一种主要由骨细胞产生的蛋白质，可抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，导致成骨细胞活性降低和骨形成减少，但其调节机制尚不完全清楚 。随着 CKD 进展，硬化蛋白水平升高，在 CKD 早期，其升高可能导致低骨转换 。此外，本文还讨论了多种与骨折风险相关的其他实验室标志物，如维生素 K 依赖蛋白、胎球蛋白 A、FGF-23 和 Klotho 等 。
3.7 其他方法
侧位腹部 X 线摄影（胸腰椎）是一种简单且经济的方法，可用于筛查椎体骨折（多达三分之二的椎体骨折无症状，但提示新骨折的高风险），还能检测和量化血管钙化情况 。在一项针对 143 名患者的研究中，通过 CT 测量的胸椎骨密度（主要评估小梁骨）与冠状动脉钙化和死亡率的相关性比标准 DXA 更好 。近年来，超声检查方法也被用于评估骨健康和骨折风险，如定量骨超声（测量指骨）和新的脉冲回波超声（PEUS，可测量皮质骨厚度）。在 CKD 患者的研究中，这些超声方法与 TBS 和患者的功能指标相关 。
四、血管钙化的测定方法
4.1 Kauppila 评分
Kauppila 评分是一种通过侧位腹部 X 线评估腹主动脉钙化严重程度的有效方法，目前的 CKD 指南建议从 G3 期开始使用该评分 。其评分值与非透析 CKD 患者的肾阻力指数（RRI）显著相关，可作为肾内血管状态的简单估计指标，还与肾功能下降和心血管重塑标志物密切相关 。此外，该评分还可从上述侧位 DXA 获得的侧位腰椎 X 线片中确定，这样能同时评估骨密度和血管钙化情况 。
4.2 Adragao 评分
Adragao 评分通过骨盆和手部的简单 X 线图像测量血管钙化情况，其值与心血管事件独立相关 。根据一些数据，它在预测非透析 CKD 患者的死亡和住院时间方面，甚至比 Kauppila 评分更有效，因此可能适用于检测 CKD 并发症或死亡高风险的患者 。
4.3 Agatston 评分
冠状动脉钙化 / 钙（CAC）评分，即 Agatston 评分，通过 CT 评估，最初用于评估冠心病和死亡的可能性 。先前研究表明，在非 CKD 人群中，CAC 的存在和严重程度与心血管事件相关，在终末期肾病（ESRD）患者中，冠状动脉钙化常见且进展迅速 。实际上，在轻度 CKD 患者中也可能出现 CAC，且高 CAC 评分与 ESRD 的快速进展相关 。重要的是，Agatston 评分还可用于量化主动脉和其他动脉的钙化，由于无需使用静脉造影剂，可在 CKD 患者中广泛应用 。
4.4 脉搏波速度
脉搏波速度（PWV）是一种基于容积描记和振荡压力传感器测量动脉系统中血压脉冲传播速度，来评估动脉僵硬度的无创方法 。该方法已得到验证，与其他评估方法相比，不存在辐射负担 。PWV 的变化对心血管风险具有独立的预测价值，在 CKD 患者中，高 PWV 与肾功能恶化、冠状动脉钙化、心血管事件和总死亡率相关 。
五、总结
CKD-MBD 通过引发从骨骼到心血管系统等多个器官系统的并发症，严重损害 CKD 患者的健康，缩短其预期寿命。肾功能受损、骨健康问题、代谢参数异常和心血管状况不佳相互影响，加速机体衰老 。能预测骨健康恶化、骨折发生以及血管钙化的标志物，在临床实践中对识别高风险患者、调整治疗方案具有重要价值 。目前虽研究了多种新型实验室标志物，但在近期内，其在常规临床实践中的验证和应用仍难以实现 。或许，利用 CKD 患者的机会性 CT 扫描来检测高风险患者是一种更有价值的选择，这能充分发挥这种常用且有效的成像方法的潜力，无需额外检查、增加医护人员负担和进行额外的电离辐射 。
