综述：展望未来：纳米材料的连续制造

本文综述纳米材料连续制造（CM）技术，探讨其原理、优势及建模模拟应用。

　　

纳米材料药物产品概述

纳米材料因高比表面积和量子效应，具备独特性质。在药物产品中，纳米材料可作为活性药物成分（API）、载体等，其尺寸、形状、表面功能化等属性显著影响药物的溶解速率、生物利用度、体内分布等关键性质 。例如，纳米材料借助增强渗透和滞留（EPR）效应，能使药物在肿瘤组织中更易富集，提升治疗效果。常见的纳米材料药物产品包括脂质体、纳米晶体和乳剂，主要给药途径为静脉注射、口服和眼科给药。

然而，纳米材料药物产品存在诸多质量属性（CQAs）挑战。尺寸和尺寸分布对产品性能影响重大，精确控制至关重要；形状和内部形态会改变材料性质，如晶体多晶型物稳定性高但溶解慢，无定形形式则相反；物理稳定性方面，纳米颗粒易聚集、絮凝、融合或发生奥斯特瓦尔德熟化，影响产品质量和稳定性 。为确保产品质量和疗效，需严格控制纳米材料的制备过程。

连续制造（CM）技术及其优势

连续制造（CM）是一种材料连续流动的生产过程，与传统批次制造不同。在制药领域，CM 具有诸多优势。从质量控制角度，它能借助先进技术和质量文化，利用实时过程分析技术（PAT）等工具提升产品质量；生产灵活性上，可适应不同产量需求，既能进行高产量生产，也能生产低产量的特殊产品，且设备占地面积小，成本低；供应链方面，模块化操作增强了供应链的敏捷性；安全性能上，能承受更高压力和温度，减少危险试剂使用时的风险，自动化操作还可避免人为误差，提升药品的无菌性和质量 。

以固体口服药物产品的 CM 监管审批为例，CM 产品在审批和上市时间上明显缩短，能为企业带来更多经济收益。这表明 CM 技术在制药行业具有广阔的应用前景，为纳米材料药物产品的生产提供了新的方向。

纳米材料连续制造的机遇与挑战

纳米材料的制造工艺分为自上而下和自下而上两种。自上而下是从大体积材料减小尺寸，如脂质体制造中的超声、挤压等方法；自下而上则是从分子构建材料，如树枝状聚合物和聚合物纳米颗粒的合成。自下而上的方法在控制产品精细结构和表面功能化方面具有优势，但传统批次制造需要严格的质量控制，成本较高。

CM 技术为纳米材料制造带来了机遇。它能实现实时监测和控制关键过程参数（CPPs），减少批次间差异，提高产品质量的一致性和可重复性。而且，CM 在放大生产时更具优势，只需调整流速或时间，无需改变设备尺寸，能更好地适应市场需求。此外，CM 的灵活性还为个性化药物的开发提供了可能，可根据患者需求定制纳米材料药物递送系统 。

纳米材料连续制造的技术方法

1. 微流控混合系统：微流控混合系统利用层流环境，通过减小扩散长度来提高混合效率。常见的微流控快速混合技术包括混沌对流和流体动力学流动聚焦。混沌对流通过特殊的微通道几何结构增强混合，如交错人字形混合器（SHM）和分叉环形混合器（BTM），能在毫秒级实现两种流体的混合 。流体动力学流动聚焦（HFF）则是使含有纳米材料成分的窄流与反溶剂流在通道两侧平行流动，通过扩散实现混合和纳米颗粒的沉淀 。微流控混合系统可用于制造多种纳米材料，但存在集成和放大困难、墨盒间差异、溶剂兼容性限制以及墨盒寿命短等问题。
2. 撞击流和多入口涡旋混合器：撞击流通过高速碰撞实现微尺度混合，在湍流环境下，流体形成螺旋涡旋，实现高效混合，混合时间可达毫秒级 。多入口涡旋（MIV）混合器是撞击流技术的变体，它通过多个入口和一个出口，提供了更大的溶剂混合比例和流速控制灵活性，有助于实现溶液过饱和 。这两种混合器可在不同生产规模下运行，已用于制造多种脂质纳米颗粒（LNPs），包括用于疟疾治疗的疏水性药物纳米颗粒和用于 COVID-19 疫苗的 mRNA 纳米颗粒 。
3. 同轴共流湍流射流混合器：同轴共流湍流射流（CCTJ）混合器通过高速注入一种溶剂到另一种同心共流的溶剂中，实现快速溶剂交换和湍流混合，促进纳米材料的自组装和形成 。该混合器可用于生产空心纳米材料，如脂质体，且具有较高的生产速率，不易堵塞或结垢 。与微流控系统相比，CCTJ 混合器在颗粒尺寸和分布控制、API 封装效率等方面具有优势，但在纳米材料形态控制上相对较弱。
4. 膜乳化：膜乳化（ME）系统通过将一种液体通过膜注入另一种液体中形成乳液，可用于制造纳米材料 。传统膜乳化存在膜污染和处理量低等问题，新型表面过滤膜和优化的通道设计可改善这些问题 。单通道错流 ME 系统能提高分散相浓度和液滴均匀性，已用于生产多种纳米材料，如聚合物纳米颗粒、纳米晶体和脂质体 。

建模方法在纳米材料连续制造中的应用

1. 多尺度建模：多尺度建模在纳米材料连续制造中具有重要作用。纳米尺度的模拟，如分子动力学（MD）模拟，可研究纳米颗粒的形成、稳定性等性质；介观尺度的建模，如计算流体动力学（CFD）、离散元模型（DEM）和群体平衡模型（PBM），可模拟混合、相转变等过程；宏观尺度的建模则关注整个生产过程的控制和优化，包括材料分布、过程监控和实时检测等 。这些不同尺度的模型相互结合，可构建数字孪生，实现对生产过程的实时监测、优化和控制。
2. 机器学习和人工智能：机器学习（ML）和人工智能（AI）在纳米材料连续制造中也发挥着重要作用。它们可用于处理 PAT 工具产生的数据，优化模型参数，提高预测准确性 。例如，人工神经网络（ANN）可用于预测纳米材料的质量属性，卷积神经网络（CNN）可加速 MD 模拟，几何机器学习（GNN）可优化粗粒度 MD 模型 。未来，AI/ML 与分子描述符的结合将有助于预测 CQAs 和预防生产过程中的风险。

展望与前景

随着经济和技术的发展，纳米材料连续制造技术有望进一步发展和完善。它将增强药物产品的质量保证，推动个性化医疗的发展，改善药物供应链，降低成本，减少环境影响 。同时，制药行业的数字化转型将加速，数字工具将更好地帮助理解产品和过程，实现更精准的控制 。在未来，纳米材料和连续制造技术将在新型药物递送平台中发挥关键作用，为开发高质量、救命的药物做出贡献。