综述：癌症干细胞来源的外泌体 miRNA 在肿瘤转移前微环境形成、血管生成及转移中的作用

　　

# 癌症干细胞来源的外泌体 miRNA 在肿瘤转移相关进程中的关键作用
癌症的发生发展严重威胁人类健康，其中癌症转移更是影响患者预后和治疗方案选择的关键因素。在癌症转移的复杂过程中，转移前微环境（pre - metastatic niche，PMN）的形成是重要环节，而癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs）来源的外泌体 miRNA 在这一过程中扮演着关键角色。

癌症转移与转移前微环境

癌症转移是一个极其复杂的生物学过程，它涉及肿瘤细胞从原发部位脱离、侵袭周围组织、进入血液循环或淋巴循环，然后在远处器官定植并增殖形成转移灶。这一过程受到多种因素的精细调控，对癌症的进展、患者的治疗效果和最终结局有着决定性的影响。

在肿瘤细胞发生远处转移之前，机体的特定器官会预先构建一个有利于肿瘤细胞存活和生长的微环境，即转移前微环境（PMN）。PMN 的形成是癌症转移过程中的一个重要步骤，它为癌症干细胞（CSCs）的到来和后续增殖提供了适宜的土壤。研究表明，PMN 中的各种细胞成分和细胞外基质发生改变，例如炎症细胞的募集、细胞因子和趋化因子的分泌、细胞外基质的重塑等，这些变化共同营造出一个支持肿瘤细胞存活和增殖的特殊环境。

癌症干细胞的特性及其在转移中的作用

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤细胞中的一小部分特殊群体，它们具有独特的生物学特性。首先，CSCs 具备多向分化能力，可以在肿瘤组织内分化为不同类型的肿瘤细胞，这使得肿瘤细胞具有异质性，增加了肿瘤的复杂性和难治性。其次，CSCs 拥有自我更新能力，能够不断产生新的 CSCs，维持肿瘤的持续生长。此外，CSCs 对传统的化疗、放疗等治疗手段具有较强的抗性，这是导致肿瘤复发和转移的重要原因之一。

正是由于这些特性，CSCs 在肿瘤的起始和转移过程中发挥着关键作用。它们可以作为肿瘤转移的 “种子”，在适宜的条件下脱离原发肿瘤，进入血液循环或淋巴循环，并随着循环系统到达远处器官。一旦到达转移前微环境，CSCs 能够利用 PMN 提供的有利条件，定植并增殖形成转移灶，从而推动癌症的进展。

CSCs 来源的外泌体及其在肿瘤微环境中的作用

外泌体是细胞分泌的一种微小囊泡，直径通常在 30 - 150nm 之间。CSCs 来源的外泌体是肿瘤微环境中复杂相互作用的关键组成部分。这些外泌体可以作为各种生物分子的载体，包括蛋白质、核酸（如微 RNA，miRNA 或 miR）、脂质等。其中，miRNA 是一类内源性的非编码小分子 RNA，长度约为 22 个核苷酸，它们在基因表达调控中发挥着重要作用。

CSCs 来源的外泌体通过携带 miRNA 等物质，在肿瘤微环境中发挥多种功能。一方面，外泌体可以将其所携带的 miRNA 传递给周围的肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤相关的间质细胞等，从而调节这些细胞的生物学行为。例如，某些 miRNA 可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力，增强肿瘤细胞对化疗药物的抗性；另一方面，外泌体还可以调节肿瘤微环境中的免疫反应，抑制机体的抗肿瘤免疫功能，为肿瘤细胞的生长和转移创造有利条件。

CSCs 来源的外泌体 miRNA 对转移前微环境的影响

CSCs 来源的外泌体 miRNA 在转移前微环境的形成和预处理过程中发挥着重要作用。外泌体中的 miRNA 可以通过多种途径影响 PMN 的形成和功能。例如，一些 miRNA 可以调节炎症细胞的募集和活化，促进炎症因子的分泌，从而改变微环境的炎症状态，使其更有利于肿瘤细胞的存活和增殖。另外，miRNA 还可以影响细胞外基质的重塑，调节基质金属蛋白酶（MMPs）等酶类的表达，改变细胞外基质的组成和结构，为肿瘤细胞的迁移和定植提供便利。

此外，外泌体 miRNA 还可以通过调节血管生成相关因子的表达，促进转移前微环境中的血管生成。血管生成不仅为肿瘤细胞提供营养物质和氧气，还为肿瘤细胞进入血液循环提供了通道，是肿瘤转移的重要基础。研究发现，某些 miRNA 可以直接靶向血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成关键因子，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而加速转移前微环境中的血管生成，为肿瘤细胞的远处转移创造条件。

CSCs 来源的外泌体 miRNA 与血管生成

血管生成在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中起着至关重要的作用。CSCs 来源的外泌体 miRNA 通过多种机制参与血管生成的调控。一方面，外泌体 miRNA 可以直接作用于血管内皮细胞，调节其增殖、迁移和管腔形成能力。例如，一些 miRNA 可以通过靶向抑制负调控血管生成的基因，如 PTEN 等，激活 PI3K - Akt 等信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，进而促进血管生成。另一方面，外泌体 miRNA 还可以通过调节肿瘤微环境中的其他细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、成纤维细胞等，间接影响血管生成。这些细胞在受到外泌体 miRNA 的作用后，会分泌血管生成相关因子，如 VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，进一步促进血管内皮细胞的活化和血管生成。

此外，外泌体 miRNA 还可以调节血管生成过程中的细胞间通讯。血管生成是一个涉及多种细胞相互作用的复杂过程，包括血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等。外泌体 miRNA 可以通过调节这些细胞之间的信号传递，影响血管生成的稳定性和成熟度。例如，某些 miRNA 可以调节内皮细胞与周细胞之间的相互作用，影响血管的稳定性和功能，从而影响肿瘤细胞的转移效率。

CSCs 来源的外泌体 miRNA 促进肿瘤转移

CSCs 来源的外泌体 miRNA 在肿瘤转移过程中发挥着重要的促进作用。通过影响转移前微环境的形成和血管生成，外泌体 miRNA 为肿瘤细胞的远处转移奠定了基础。同时，外泌体 miRNA 还可以直接作用于肿瘤细胞，增强其侵袭和迁移能力。例如，一些 miRNA 可以通过调节上皮 - 间质转化（EMT）相关蛋白的表达，促进肿瘤细胞发生 EMT 过程，使上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞的特性，从而增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

此外，外泌体 miRNA 还可以调节肿瘤细胞与细胞外基质之间的相互作用。肿瘤细胞在转移过程中需要与细胞外基质中的各种成分相互作用，包括胶原蛋白、纤连蛋白等。外泌体 miRNA 可以调节肿瘤细胞表面的整合素等受体的表达，影响肿瘤细胞与细胞外基质的黏附能力，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。同时，外泌体 miRNA 还可以调节肿瘤细胞分泌的蛋白水解酶，如 MMPs 等，这些酶可以降解细胞外基质，为肿瘤细胞的迁移开辟道路。

综上所述，癌症干细胞（CSCs）来源的外泌体 miRNA 在肿瘤转移前微环境的形成、血管生成以及肿瘤转移过程中发挥着至关重要的作用。深入研究 CSCs 来源的外泌体 miRNA 的作用机制，不仅有助于我们进一步理解癌症转移的生物学过程，还为开发针对癌症转移的新型治疗策略提供了潜在的靶点和理论依据。未来的研究可以进一步探索外泌体 miRNA 在不同类型肿瘤中的作用差异，以及如何通过干预外泌体 miRNA 的功能来抑制肿瘤转移，为癌症患者的治疗带来新的希望。