综述：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中 ferroptosis 的分子机制及治疗研究进展

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头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中 ferroptosis 的分子机制及治疗研究进展

一、ferroptosis 概述

ferroptosis 是一种受调控的、依赖铁的细胞死亡方式，脂质过氧化和线粒体功能障碍在其中发挥关键驱动作用。它与铁代谢异常、氧化还原失衡密切相关，在多种疾病进程中扮演重要角色。近年来，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）领域，ferroptosis 的治疗潜力受到广泛关注。HNSCC 是一种发病率高、复发频繁且预后较差的恶性肿瘤，探索 ferroptosis 在其中的作用机制，有望为 HNSCC 的治疗开辟新途径。

二、HNSCC 中 ferroptosis 的分子机制

（一）铁稳态失衡

铁在细胞内的平衡至关重要，铁输出通道 ferroportin（FPN）在维持铁稳态方面发挥关键作用。在 HNSCC 发生发展过程中，FPN 常出现失调。正常情况下，FPN 负责将细胞内多余的铁转运到细胞外，维持细胞内铁离子浓度稳定。当 FPN 功能异常时，细胞内铁离子积累，过多的铁会参与芬顿（Fenton）反应，生成大量具有强氧化性的羟基自由基（?OH）。这些自由基会攻击细胞膜上的脂质，引发脂质过氧化反应，进而启动 ferroptosis 进程，对癌细胞的生存构成威胁。

（二）脂质过氧化动态变化

SLC7A11 是调节脂质过氧化动态变化的关键因子。它作为胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体，能够将细胞外的胱氨酸转运进入细胞内，同时将细胞内的谷氨酸转运到细胞外。胱氨酸进入细胞后，会被还原为半胱氨酸，半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的重要原料。GSH 是细胞内重要的抗氧化物质，能够维持细胞内的氧化还原平衡。在 HNSCC 细胞中，若 SLC7A11 表达下调，胱氨酸摄取减少，GSH 合成受限，细胞内抗氧化能力下降，脂质过氧化反应无法有效抑制，从而促进 ferroptosis 的发生。相反，若 SLC7A11 表达上调，细胞内 GSH 水平升高，可抑制脂质过氧化，阻碍 ferroptosis 进程。

（三）线粒体重塑

在 ferroptosis 执行过程中，线粒体发生显著的结构和功能改变。从结构上看，线粒体膜密度增加，嵴减少甚至消失，线粒体体积变小且外形变得不规则。功能方面，线粒体呼吸链受损，活性氧（ROS）生成增多。正常线粒体通过呼吸链进行氧化磷酸化，产生能量（ATP）。但在 ferroptosis 时，呼吸链复合物活性受到抑制，电子传递受阻，导致 ROS 大量积累。ROS 的积累进一步加剧脂质过氧化，形成恶性循环，最终促使癌细胞走向死亡。此外，线粒体膜电位也会发生去极化，这会影响线粒体的正常功能，加速细胞死亡进程。

（四）关键信号通路调控

PI3K - AKT - mTOR 通路在细胞生存与死亡决策中起重要调控作用。该通路被激活时，AKT 磷酸化并激活下游的 mTOR，mTOR 可调节细胞的代谢、增殖和存活。在 HNSCC 中，PI3K - AKT - mTOR 通路的异常激活会抑制 ferroptosis。这是因为激活的 mTOR 会促进细胞内的合成代谢，增加细胞内的抗氧化物质，抑制脂质过氧化反应。同时，它还会调节一些与铁代谢相关的蛋白表达，维持细胞内铁稳态，从而使癌细胞逃避 ferroptosis。相反，抑制 PI3K - AKT - mTOR 通路，则可以促进 HNSCC 细胞发生 ferroptosis，为治疗提供新的思路。

三、HNSCC 中 ferroptosis 的治疗探索

（一）ferroptosis 诱导剂

erastin 是一种典型的 ferroptosis 诱导剂。它能够特异性地抑制 SLC7A11 的功能，减少胱氨酸的摄取，降低细胞内 GSH 水平，打破癌细胞内的氧化还原平衡，促使脂质过氧化反应加剧，从而诱导 HNSCC 细胞发生 ferroptosis。研究表明，erastin 在体外实验中对多种 HNSCC 细胞系具有显著的杀伤作用，能够有效抑制癌细胞的增殖。在动物模型实验中，使用 erastin 处理荷瘤小鼠，可观察到肿瘤体积明显缩小，为临床治疗 HNSCC 提供了潜在的药物选择。

（二）ferroptosis 抑制剂

虽然 ferroptosis 诱导剂具有治疗 HNSCC 的潜力，但在应用过程中可能会出现脱靶毒性等问题。此时，ferroptosis 抑制剂发挥了重要作用。这些抑制剂可以通过抑制 ferroptosis 相关的关键分子或信号通路，减轻因过度诱导 ferroptosis 而导致的正常组织损伤。例如，某些抑制剂能够抑制铁离子的摄取或阻断脂质过氧化反应的关键步骤，在保护正常细胞的同时，为精准调控 ferroptosis 提供了可能，有助于提高治疗的安全性和有效性。

（三）联合治疗策略

将 ferroptosis 调制与传统治疗方法（如手术、放疗、化疗）或其他程序性细胞死亡机制相结合，展现出协同增效的优势。在化疗方面，与顺铂等传统化疗药物联合使用，ferroptosis 诱导剂可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性。这是因为 ferroptosis 诱导剂破坏了癌细胞的氧化还原平衡，使癌细胞更容易受到化疗药物的攻击。在放疗方面，放疗会导致癌细胞产生大量 ROS，联合 ferroptosis 诱导剂可以进一步加剧氧化应激，诱导癌细胞发生 ferroptosis，提高放疗效果。此外，将 ferroptosis 与凋亡、自噬等其他程序性细胞死亡机制联合，能够从多个角度攻击癌细胞，克服单一治疗方法的局限性，显著提高治疗效果，代表了精准肿瘤学治疗模式的新转变。

四、研究展望

本综述系统阐述了 HNSCC 中 ferroptosis 的分子机制及治疗策略，为后续研究提供了重要的理论框架。未来研究应进一步深入探索不同微环境下 ferroptosis 的调控网络，明确其在肿瘤发生、发展、转移过程中的动态变化。在治疗方面，需要优化 ferroptosis 靶向治疗策略，提高诱导剂和抑制剂的特异性，减少副作用。同时，深入研究联合治疗方案的最佳组合和用药时机，实现精准治疗。此外，将基础研究成果转化为临床应用，开展更多的临床试验，评估 ferroptosis 相关治疗方法对 HNSCC 患者的疗效和安全性，有望为 HNSCC 患者带来新的希望，改善其临床结局和生活质量，推动肿瘤治疗领域的进一步发展。