鼻内递送锂盐：对抗阿尔茨海默病的新希望

为探索锂盐治疗阿尔茨海默病（AD）潜力，研究人员经鼻内给予 5XFAD 小鼠锂盐，发现可改善症状且副作用小。

　　

阿尔茨海默病治疗困境与新探索

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种极具破坏性的神经退行性疾病，像一场可怕的 “大脑风暴”，无情地侵袭着患者的认知和记忆。在美国，就有多达 600 万患者深受其害，而在全球范围内，这个数字更是庞大得惊人。目前，AD 的治疗手段十分有限，尚无药物能治愈或有效阻止疾病进展，这让无数患者和家属陷入绝望的深渊。

为了给 AD 患者带来新的希望，宾夕法尼亚大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于锂盐，这种在治疗双相情感障碍中发挥重要作用的药物，是否能在 AD 治疗领域创造奇迹呢？研究成果发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》上，为 AD 治疗开辟了新的方向。

研究方法

在这项研究中，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：

1. 动物实验：选用 5XFAD 转基因小鼠和野生型（WT）小鼠，5XFAD 小鼠会过度表达带有特定突变的人类 APP 和 PS1 蛋白，模拟 AD 的病理特征。通过对不同年龄的小鼠进行分组处理，研究锂盐的治疗效果。
2. 免疫印迹（immunoblotting）：用于检测大脑组织中各种蛋白质的表达水平变化，如内质网 Ca²⁺释放通道蛋白 InsP₃R-1、细胞焦亡调节蛋白（NLRP3、cleaved caspase-1 等）、细胞因子（IL-1β、IL-18 等）以及突触蛋白（PSD-95、synapsin-1）等，以此探究锂盐对相关通路和蛋白的影响。
3. 酶联免疫吸附测定（ELISA）：测量血液中甲状腺刺激激素（TSH）和肌酐等生物标志物的水平，评估锂盐对甲状腺和肾脏功能的影响。

研究结果

1. 锂盐的药代动力学优势：研究人员对比了野生型小鼠在鼻内或口服给予溶解于 Ryanodex 配方载体（RFV）或水中的氯化锂（LiCl）后，大脑和血液中的锂浓度。结果发现，与口服 LiCl 相比，鼻内给予 LiCl 的小鼠在 30 - 120 分钟内血锂浓度显著降低，且 2 小时时脑 / 血锂浓度比显著升高。这表明鼻内给药能让锂盐更有效地富集于大脑，减少在血液中的分布，提高药物的利用效率 。
2. 改善认知和抑郁症状：对 5XFAD 小鼠进行行为学测试发现，鼻内给予 LiCl 的小鼠在恐惧条件反射测试中，无论是年轻成年（6 个月龄）还是老年（12 个月龄）的小鼠，记忆丧失情况都得到了显著改善；在尾悬架测试中，5XFAD 小鼠的抑郁样行为也明显减轻，不动时间恢复到与野生型小鼠相似的水平。这意味着鼻内递送 LiCl 能够有效缓解 5XFAD 小鼠的认知障碍和抑郁症状 。
3. 抑制病理过程：通过免疫印迹分析，研究人员发现鼻内给予 LiCl 能抑制老年 5XFAD 小鼠大脑中 InsP₃R-1 蛋白的病理性增加，减少细胞内氧化应激标志物（4-HNE 结合蛋白和 MDA 修饰蛋白）的表达，抑制细胞焦亡激活蛋白（NLRP3、cleaved caspase-1、N - terminal GSDMD）的升高，同时逆转细胞保护性细胞因子 IL-10 的下调。此外，还能减轻老年 5XFAD 小鼠突触后突触蛋白 PSD-95 的丢失，但对 synapsin-1 蛋白的丢失没有抑制作用。这一系列结果表明，鼻内递送 LiCl 可以有效抑制 AD 相关的病理过程，保护神经元和突触功能 。
4. 对器官功能的影响：研究人员检测了小鼠血液中甲状腺和肾脏功能的生物标志物，发现鼻内给予 LiCl 12 周后，对甲状腺功能没有明显影响，且能改善 5XFAD 小鼠的肾功能，使血肌酐水平恢复正常。同时，该处理对小鼠的嗅觉、运动功能和体重也没有产生不良影响。这说明鼻内递送 LiCl 在治疗 AD 的同时，不会对甲状腺和肾脏等重要器官造成明显的副作用 。

研究结论与意义

这项研究表明，鼻内递送溶解于 RFV 的 LiCl 是一种极具潜力的 AD 治疗方法。它不仅能够显著提高脑 / 血锂浓度比，有效改善 5XFAD 小鼠的认知功能和抑郁样行为，还能抑制 AD 相关的病理过程，包括 Ca²⁺通道异常、氧化应激、神经炎症和细胞焦亡，同时对肾脏功能具有保护作用，且无明显的甲状腺毒性等副作用。这一研究为 AD 治疗提供了新的策略和思路，有望成为一种安全有效的治疗方法，为 AD 患者带来新的曙光。未来，还需要进一步研究不同锂盐配方在不同 AD 动物模型中的疗效，并开展临床试验，评估其在 AD 患者和精神疾病患者中的安全性和有效性，推动这一治疗方法从实验室走向临床应用。