脂质与降脂药物靶点基因和乳腺癌的遗传关联研究新发现

为探究血脂异常、降脂药物与乳腺癌的关系，研究人员开展相关研究，发现 PC（18:1_0:0）和 HMGCR 与乳腺癌风险有关。

　　乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，2020 年全球有超 230 万女性被诊断患有乳腺癌，68.5 万人因此死亡。循环脂质在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，它能促进细胞增殖和迁移。然而，目前关于循环脂质与乳腺癌风险之间的关系存在诸多争议。一方面，临床研究受混杂因素影响，导致两者关系的证据相互矛盾。另一方面，降脂药物广泛用于预防心血管疾病，其与肿瘤疾病的关系也备受关注。虽然临床前研究表明降脂药物有抑制癌细胞增殖等作用，但以往的观察性临床研究却未能充分证实其与乳腺癌发生风险的关联。因此，研究循环脂质、降脂药物和乳腺癌风险之间的关系迫在眉睫，这对患者的健康管理、医生的决策以及公共卫生政策的制定都具有重要意义。

山东大学中医学院第一临床医学院等机构的研究人员开展了此项研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。研究发现，磷脂酰胆碱（PC，18:1_0:0）水平与乳腺癌风险呈正相关，HMG - CoA 还原酶（HMGCR）抑制剂与降低乳腺癌风险有关，部分作用机制可能通过调节免疫功能和降低炎症水平实现。这一研究为进一步探索 HMGCR 抑制剂与乳腺癌的关系提供了重要证据。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。首先是孟德尔随机化（MR）分析，这是一种利用遗传变异作为工具变量，避免混杂因素和反向因果关系的流行病学方法。研究人员通过它评估了 431 种脂质和脂质相关表型与乳腺癌的因果关系，并对 9 种常用降脂药物靶点进行分析。其次是使用来自全基因组关联研究（GWAS）和表达定量性状位点（eQTL）研究的公开汇总数据，这些数据在上传前进行了脱敏处理，未涉及个人隐私信息。另外，研究人员还运用了生物信息学分析方法，如生存分析、肿瘤微环境（TME）和免疫细胞浸润分析等，深入探究 HMGCR 在乳腺癌中的作用机制。

研究结果如下：

• 脂质特征与乳腺癌风险：在发现数据集中，PC（18:1_0:0）水平升高与乳腺癌风险增加相关（优势比 (OR)=1.255 [95% 置信区间 (CI) 1.120 - 1.406]；p=8.936×10^-5），这一结果在复制队列中也得到了证实（OR=1.016 [95% CI, 1.003 - 1.030]；p=0.017）。同时，HDL_C水平升高在发现数据集中与乳腺癌风险增加有关，但在复制数据集中不显著。
• 降脂药物靶点与乳腺癌风险：在发现数据集中，HMGCR 靶点抑制与较低的乳腺癌风险显著相关（OR =0.83 [95% CI 0.752 - 0.923]，p=5.12×10^-4），在复制数据集中也得到了验证（OR =0.97 [95% CI 0.960 - 0.990]，p=1.65×10^-3）。此外，NPC1L1 和 PCSK9 靶点抑制在发现数据集中也与降低乳腺癌风险有关，但在复制数据集中结果不一致。其他五个降脂药物靶点与乳腺癌风险的关系未通过 P 值校正。进一步分析表明，HMGCR 靶点抑制主要与降低雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的风险有关。
• 基因表达与乳腺癌风险：SMR 分析验证了 HMGCR 表达与乳腺癌风险的关系，血液组织中 HMGCR 表达每增加 1 个标准差，乳腺癌风险升高（OR =1.11 [CI 95% 1.01 - 1.22]；p=0.04）。而 NPC1L1 和 PCSK9 在相关组织中的表达与乳腺癌风险的分析结果未达统计学显著。
• HMGCR 在乳腺癌组织中表达升高，预后较差：通过对多个数据库的分析发现，HMGCR 在乳腺癌组织中表达显著增加，且高表达的 HMGCR 与患者较差的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关。
• HMGCR 表达与免疫特征的相关性：研究发现 HMGCR 与免疫状态存在负相关，且与多种免疫细胞浸润有关。其中，T 中央记忆（Tcm）、T 辅助 2（Th2）细胞等与 HMGCR 呈正相关，而前树突状细胞（pDC）、细胞毒性细胞等与 HMGCR 呈负相关。
• 中介分析：中介分析表明，HMGCR 靶向抑制剂可通过调节 “IgD⁺CD38⁺ B 细胞绝对计数”“过渡 B 细胞绝对计数”“HLA DR 在 CD33^- HLA DR⁺” 三种免疫细胞表型以及 C 反应蛋白（CRP）水平，降低乳腺癌风险。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次证明 PC（18:1_0:0）水平与乳腺癌风险相关，且 HMGCR 抑制剂可能通过非降脂途径，如调节免疫功能和炎症因子，降低乳腺癌风险。这为乳腺癌的预防和治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。然而，该研究也存在一定的局限性，如 MR 估计不能反映降脂药物与乳腺癌风险随时间的关系，水平多效性无法完全排除，且研究数据仅来源于欧洲血统个体，结果可能不适用于其他种族。尽管如此，该研究依然为后续研究指明了方向，有助于进一步深入探究 HMGCR 抑制剂与乳腺癌之间的关系，推动乳腺癌防治领域的发展。