综述：蓝趾综合征的诊断回顾与方法

这篇综述介绍了蓝趾综合征（BTS）的多种病因及诊断方法，助力临床精准诊疗。

　　

蓝趾综合征：病因复杂多样，诊断需精准剖析

蓝趾综合征（Blue toe syndrome，BTS）是一种以一个或多个脚趾突发疼痛、出现蓝紫色变色为特征的病症，这是由于血流受损，导致受累脚趾缺血。自 1976 年 Karmody 等人首次描述该综合征以来，人们逐渐认识到其病因繁多。本文将对 BTS 的病因及诊断方法进行详细综述，为临床医生提供全面的指导。

一、蓝趾综合征的病因探秘

1. 血管阻塞
   • 栓塞：动脉粥样硬化斑块破溃释放胆固醇结晶，引发动脉粥样栓塞性疾病，除导致 BTS 外，还常出现网状青斑。若斑块位于髂动脉分叉下方，皮肤病变多为单侧；若在分叉上方，如胸 / 腹主动脉，则会出现肾脏、胃肠道和神经系统等终末器官受累症状。心源性栓塞通常较大，多引起大血管阻塞，但心脏黏液瘤、感染性和非感染性心内膜炎赘生物的栓子也可导致 BTS。此外，主动脉内钙化肿块，即 “珊瑚礁主动脉”，也是 BTS 的一种不典型表现12。
   • 血栓形成：血栓导致的数字缺血可能源于已知恶性肿瘤，或作为隐匿性恶性肿瘤的首发症状。血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）和抗磷脂综合征（Antiphospholipid syndrome，APLS）等疾病，也会因血栓形成引发 BTS。其中，TTP 以血小板减少和非免疫介导的微血管病性溶血性贫血为特征；DIC 常伴有血小板减少、微血管病性溶血性贫血及大量纤维蛋白形成；APLS 则表现为动脉 / 静脉血栓形成、复发性流产和血小板减少34。
   • 钙化性血管病：钙化性血管病，又称 “钙化防御”，常见于终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）合并继发性甲状旁腺功能亢进的患者。高钙血症致使肢体出现特征性的紫色 / 蓝色疼痛性病变，网状青斑和 BTS 是其常见表现，且病情进展迅速，可发展为溃疡和坏疽5。
2. 自身免疫性疾病
   • 冻疮样红斑狼疮：对于有冷诱导 BTS 且临床和实验室特征符合慢性皮肤狼疮的患者，应考虑冻疮样红斑狼疮（Chilblain lupus erythematosus，CLE）的可能。通过皮肤活检，可依据狼疮的组织病理学和直接免疫荧光检查结果进行诊断6。
   • 血管炎：抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎（AAV）是一组罕见的坏死性小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。其临床表现多样，可累及多个器官系统，皮肤病变虽常见，但 BTS 作为首发表现较为罕见。贝赫切特病（Beh?et disease，BD）是一种病因不明的自身炎症性全身性血管炎，主要表现为黏膜皮肤症状，如口腔溃疡，少数患者会出现脚趾疼痛性紫癜性丘疹结节病变78。
3. 高黏滞血症
   • 副蛋白血症伴高黏滞血症：血清球蛋白升高（副蛋白血症）的成人，如多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症患者，易因高黏滞血症出现数字缺血。华氏巨球蛋白血症患者中，约 36% 会出现高黏滞血症症状，严重时可导致肢体缺血，甚至截肢9。
   • 骨髓增殖性疾病：骨髓增殖性疾病（Myeloproliferative disorders，MPDs），如真性红细胞增多症（Polycythemia vera，PV）和原发性血小板增多症（Essential thrombocythemia，ET），可引发动脉炎症、微血管血栓形成和红斑性肢痛症，导致脚趾疼痛或变黑。通过放血和低剂量阿司匹林联合治疗，可缓解症状10。
   • 冷蛋白相关疾病：冷纤维蛋白原血症、冷球蛋白血症和冷凝集素病均可导致 BTS。冷纤维蛋白原是一种冷诱导的蛋白质沉淀，与恶性肿瘤、炎症和血栓出血现象相关；冷球蛋白在血清冷却时沉淀，复温后溶解，不同类型的冷球蛋白血症与不同疾病相关；冷凝集素是一种在低温下使红细胞凝集的免疫球蛋白，冷凝集素病可导致血管内溶血和肢端发绀或雷诺现象1112。
4. 感染：梅毒是导致 BTS 的罕见感染病因。在 COVID - 19 大流行期间，出现了 “COVID 脚趾” 或 COVID - 19 诱导的冻疮现象，虽然其发病机制尚未明确，但研究发现患者中冷纤维蛋白原血症的患病率较高1314。
5. 药物诱导
   • 药物诱导的血管收缩：某些药物，如丙咪嗪和麦角胺，可导致药物诱导的数字血管痉挛，引发缺血性皮肤病变。此外，度伐利尤单抗相关血管炎也可表现为 BTS，并伴有发热、肺炎和网状青斑血管炎等症状15。
   • 华法林诱导的皮肤坏死：华法林诱导的皮肤坏死（Warfarin-induced skin necrosis，WISN）发生率为 0.01% - 0.1%，常见于肥胖的中年女性，多在开始治疗后的 3 - 6 天内发生。其发病机制可能与蛋白 C 减少导致的短暂促凝阶段有关，及时停药并进行皮肤活检，结合病史有助于诊断16。
   • 皮质类固醇诱导的蓝趾：皮质类固醇诱导数字缺血的机制尚不明确，可能与促进钙在组织中的沉积或诱导血小板增多有关17。
6. 血管痉挛
   • 嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤可导致血管痉挛，表现为外周发绀，如蓝色脚趾。有病例显示，患者因蓝色脚趾就诊，最终确诊为嗜铬细胞瘤，治疗后症状缓解18。
   • 雷诺现象：原发性雷诺现象（Raynaud phenomenon，RP）是一种良性疾病，表现为遇冷或应激后皮肤颜色呈三相变化（白 - 蓝 - 红）。但 RP 也可能与其他疾病相关，如冻疮样红斑狼疮和冷纤维蛋白原血症，诊断时需排除这些继发因素19。
   • 肢端发绀症：肢端发绀症是一种功能性血管痉挛性疾病，表现为远端肢体对称性发绀，在寒冷环境中加重，女性青少年多见，尤其是患有神经性厌食症的患者。与 RP 不同，肢端发绀症是非阵发性的，无三相颜色变化，且对药物治疗反应不佳20。

二、蓝趾综合征的诊断策略

1. 病史采集与体格检查：详细询问病史，包括病变是单侧还是双侧、是否随温度变化、足背动脉搏动是否可触及，以及是否伴有发热、网状青斑、神经系统症状等。同时，了解患者的既往病史，如心血管疾病危险因素、血栓形成病史、ESRD、恶性肿瘤、流产史、感染史和自身免疫性疾病史等。此外，还需询问用药史，某些药物可能诱发 BTS2122。
2. 实验室检查：常规实验室检查包括全血细胞计数及分类、外周血涂片、肝功能检查、肾功能检查、尿液分析和凝血功能检查等。特定实验室检查则根据具体情况进行，如检测冷球蛋白、抗磷脂抗体、冷凝集素、冷纤维蛋白原水平，进行血培养、乙肝和丙肝血清学检查、梅毒血清学检查、溶血标志物检测、抗核抗体检测、类风湿因子检测和 ANCA 检测等2324。
3. 影像学检查：超声心动图可用于检查心脏黏液瘤和感染性心内膜炎；胸部和腹部 CT 有助于发现隐匿性恶性肿瘤25。

三、蓝趾综合征的临床意义与展望

蓝趾综合征的病因复杂多样，可导致从局部组织损伤到严重全身并发症的多种后果，如溃疡、感染、功能障碍、组织坏死，甚至需要截肢。准确诊断依赖于临床医生对病史和体格检查的细致分析，以及对关键特征的识别。及时诊断和治疗对于降低患者的发病率至关重要。本文为临床医生提供了全面的 BTS 诊断框架，有助于提高诊断准确性，为患者的治疗和管理提供有力支持。未来，进一步深入研究 BTS 的发病机制和治疗方法，将有助于改善患者的预后，提高其生活质量。