综述：神经发育障碍和运动障碍的共享遗传景观

本文综述了神经发育障碍（NDDs）与运动障碍的共享遗传景观，探讨其临床意义及研究方向。

　　

引言

在神经学领域，运动障碍专家通过精准的临床现象学来分类疾病，这不仅是诊断技能的体现，更是定位脑损伤部位、指导诊断和治疗的关键。随着基因技术的发展， “正向遗传学” 通过确定运动障碍综合征来识别疾病基因，如发现SGCE是 “肌阵挛 - 肌张力障碍” 综合征的主要基因，RFC1与小脑性共济失调、感觉神经病变和前庭反射消失三联征相关。

与此同时，“反向遗传学” 揭示了大量早发性、临床症状不明确的神经发育障碍（NDDs）的单基因病因。NDDs 涵盖多种疾病，如智力障碍、自闭症谱系障碍（ASD）等，其共病频率较高。由于 NDDs 临床症状复杂多样且缺乏特异性，通常采用 “基因型优先” 的方法，借助染色体微阵列和外显子组测序来研究，这也揭示了 NDDs 与成人运动障碍在分子层面的重叠。本文聚焦于运动障碍和 NDDs 的共享分子景观，探讨相关临床意义和研究方向。

脑瘫范式

脑瘫（CP）是一种主要影响运动和姿势的神经发育表型，传统观点认为分娩并发症导致的出生窒息是其主要原因。但大规模遗传研究表明，CP 平均有 31.1% 的病例存在遗传病因，若选择无围产期脑损伤迹象的 CP 病例，外显子组测序的诊断率可提高近一倍，且存在运动障碍表型也是单基因病因的预测因素。CP 患者中de novo变异率较高，这解释了尽管围产期护理改善，相关疾病发病率仍相对稳定的现象。

在分子通路方面，CP 的常见单基因病因集中在转录调节（如CTNNB1、FOXG1、MECP2）、神经突发生（如ATL1、KIF1A、SPAST、TUBA1A、TUBB4A）和突触传递（如CACNA1A、GNAO1、KCNQ2、SCN1A）等过程，这些基因很多也与成人运动障碍相关。

转录失调驱动神经发育性脑功能障碍

神经发育和神经功能依赖于基因在特定细胞和时间的协调表达，转录调节异常与 NDDs 密切相关。例如，转录因子NKX2 - 1在神经祖细胞中的表达对 GABA 能中间神经元的分化和基底神经节的发育至关重要，其变异与良性遗传性舞蹈病等疾病相关。

此外，染色质修饰在基因表达调控中起重要作用。DNA 结合蛋白如CHD家族参与 NDDs 的发病机制，且在运动障碍中的作用也逐渐被认识。DNA 甲基化是关键的调控过程，其动态变化在 NDDs（如 Rett、Prader - Willi 和 Angelman 综合征）和衰老过程中都有重要影响。以KMT2B基因为例，它编码的组蛋白赖氨酸 N - 甲基转移酶 2B 通过甲基化组蛋白 3（H3）的特定赖氨酸残基（K4）来调节转录，其变异与儿童期起病的孤立性肌张力障碍及更广泛的发育表型相关，且特定的 DNA 甲基化模式可作为KMT2B相关疾病的生物标志物。

发育性运动障碍中的神经突发生缺陷

神经突发生是神经发育的关键步骤，早期神经元通过生长丝状伪足和片状伪足获得极性，微管稳定后形成神经突，进而分化为轴突和树突，这对神经元形态和大脑连接性至关重要。轴突导向基因的变异与发育性疾病和神经退行性疾病都有关联，例如，异常的神经元密度、树突分支和皮质分层导致的连接异常是 ASD 的病因之一。

在运动障碍中，神经突发生异常也很常见。参与微管动力学（如SPAST）、轴突维持（如ATL1）和运输（如KIF1A）的蛋白质变异，是 CP 和遗传性痉挛性截瘫（HSP）的常见遗传病因。HSP 是一种进行性神经退行性疾病，通常成年起病，部分患者早期发病且临床症状稳定，与 CP 的非进行性病程相似。

KIF1A基因变异与多种神经发育和神经退行性疾病相关，其编码的驱动蛋白负责突触小泡前体的顺向运输，超过 100 种疾病相关变异已被报道，临床症状多样，且存在基因型 - 表型相关性，如特定位置的错义变异与 ASD 风险相关。

聚焦突触功能障碍：CACNA1A疾病谱的例子

大脑的正常发育依赖于神经形态发生和分支，以构建复杂的连接网络。突触发生在胚胎和出生后的早期阶段活跃，并持续到青春期和成年早期。突触传递和可塑性的破坏会导致多种 NDDs，如癫痫性脑病，其中SCN1A基因变异导致的 Dravet 综合征就是典型例子。

在运动功能障碍方面，离子通道病是发作性运动障碍和遗传性小脑性共济失调的经典病因。CACNA1A基因编码神经元 P/Q 型 Ca^{2 +}通道的孔形成 α1A 亚基和转录因子 α1ACT，对浦肯野细胞的成熟至关重要。CACNA1A基因的变异与多种疾病相关，包括家族性偏瘫性偏头痛、发作性共济失调 2 型、脊髓小脑性共济失调 6 型等，还与神经发育障碍如发育性和癫痫性脑病、CP 相关。其变异表现出年龄依赖性的表型，发病越早、de novo出现的变异，临床症状越严重。

小鼠研究表明，CACNA1A变异会导致浦肯野神经元的不规则放电，影响运动功能，但该基因变异导致 NDDs 的病理生理基础仍有待探索。

NDD 基因在运动障碍中的作用：来自肌张力障碍遗传研究的启示

肌张力障碍与 NDDs 在遗传上有很大重叠，其临床表现、共病情况和致病机制高度异质性。近年来，外显子组测序揭示了其遗传景观的高度异质性。一项对 764 例未选择的索引患者的研究发现，19% 的患者通过外显子组测序获得了遗传诊断，其中 69.6% 的诊断与 NDD 相关基因变异有关，这些基因包括在 ASD、智力障碍等疾病中首次发现的基因。

基于此研究，制定了指导肌张力障碍基因检测的评分算法，临床综合征严重程度、是否伴有其他运动或非运动神经系统特征、发病年龄等因素可作为预测基因检测阳性率的指标，得分越高，外显子组测序的诊断率和 NDD 相关基因变异的诊断比例越高。

结论

传统上，脑部疾病被分为早发性神经发育障碍和晚发性神经退行性疾病，但这种分类受到临床医生不同分工的影响。实际上，神经发育障碍和神经退行性疾病共享许多细胞和分子过程，部分神经退行性疾病的发病机制与神经发育异常有关，早期发育异常可能使特定神经元群体在后期的退行性疾病中更易受损。

尽管 NDDs 和运动障碍在遗传层面的关联日益明确，但由于临床复杂性，NDDs 中的运动障碍表型常被忽视或漏报。识别 NDDs 中的运动障碍对改善患者生活质量和症状管理至关重要，同时，具有运动障碍和神经发育特征的综合征可能提示单基因病因。

目前，准确识别和诊断运动障碍面临挑战，如婴儿期运动障碍的评估一致性差，成年患者难以回忆早期细微异常，神经系统表现的动态变化也增加了诊断难度。因此，持续、定期的神经系统监测尤为重要，特别是在儿童到成人的医疗保健过渡阶段。

在诊断时，全面的遗传检测应包括 NDD 相关基因。深入了解神经发育障碍和神经退行性疾病的共同生物学基础，有助于开发潜在的治疗策略，针对基因表达和表观遗传学的动态变化进行干预，可能在疾病进展和脑结构损伤出现前提供治疗机会。