综述：解码便秘型肠易激综合征（IBS-C）和功能性便秘（FC）的腹痛：机制与治疗

这篇综述聚焦 IBS-C 和 FC 的腹痛，探讨其发病机制、治疗策略，指明未来研究方向。

　　### 引言
在健康医学领域，慢性便秘是一个不容忽视的全球性问题。功能性便秘（FC）和便秘型肠易激综合征（IBS-C）作为慢性便秘的两种主要类型，给患者带来诸多困扰。

FC 和 IBS-C 的症状有重叠之处，都存在慢性便秘、腹部不适、腹胀等表现 。根据罗马 IV 标准，FC 患者有慢性便秘症状，但不符合 IBS 诊断标准，且至少具备每周自发排便次数少于 3 次、排便费力、排便不尽感等特征；IBS-C 患者则以反复腹痛（每周至少 1 天）为显著特点，同时伴有大便形状改变、排便频率变化等症状。流行病学研究显示，全球成年人中 FC 和 IBS-C 的患病率分别为 11.7% 和 1.3% 。

腹痛是 IBS-C 的核心诊断特征，严重影响患者的心理状态、治疗效果和生活质量，其持续性和不可预测性增加了疾病管理难度，降低患者治疗依从性。在 FC 中，腹痛的出现情况更不稳定，特征也不明确。目前，由于腹痛背后的机制不明，它与便秘进展之间的关系复杂，且治疗方法有限，使得 IBS-C 和 FC 的腹痛管理颇具挑战。因此，深入理解两者腹痛的发病机制，对于提高诊断准确性和优化治疗策略至关重要。

研究方法

为全面了解 IBS-C 和 FC 腹痛相关研究，研究者进行了系统的文献回顾。在 2024 年 11 月前，通过 Ovid 数据库，以 “(abdominal pain OR pain) AND (constipation)” 为检索词进行检索，并限定英文文献。研究涵盖基础研究文章、临床试验和综述文章，排除临床病例报告、专家意见和评论信。由三位评审员对文献进行筛选和审查，通过讨论解决分歧，确保纳入研究能提供有效信息。

IBS-C 和 FC 腹痛的病理生理机制

IBS-C 和 FC 腹痛的病理生理机制极为复杂，涉及多种因素的相互作用。

1. 粪便和气体过多：FC 和 IBS-C 患者肠道蠕动受限，导致粪便在肠腔内积聚、变硬，引发肠道异常扩张和收缩，产生疼痛和腹胀感。排便障碍，如耻骨直肠肌痉挛、肛门括约肌不松弛，会使左结肠排空减少，加重腹痛或腹胀。此外，排便不频繁会增加肠道内细菌发酵，产生氢气、甲烷、二氧化碳等气体，引发腹胀和腹痛。小肠细菌过度生长（SIBO）也会产生大量气体，其中与便秘相关的产甲烷亚型 SIBO，更是加剧了这种情况 。
2. 饮食因素：饮食习惯和食物成分对 IBS-C 和 FC 腹痛影响各异。在 FC 患者中，不规律进餐、暴饮暴食和高脂肪饮食可能加重便秘症状，间接导致腹部不适。虽然特定食物与 FC 腹痛的直接关联证据有限，但饮食因素可通过影响粪便稠度和结肠蠕动，引发与扩张相关的不适。而在 IBS-C 患者中，十二指肠内输注脂质会增强结直肠高敏感性，使其对直肠扩张感知增强。IBS 患者对易发酵和不溶性纤维更为敏感，食用后易出现腹痛、腹胀等症状。这与限制高发酵性寡糖、双糖、单糖和多元醇（FODMAPs）的饮食疗法相契合。研究表明，IBS-C 食物诱导的疼痛可能涉及饮食抗原特异性 IgE 介导的免疫反应，通过 TLR4 信号触发肥大细胞活化，释放类胰蛋白酶、组胺和前列腺素 E₂ 。
3. 肠道菌群及其代谢产物：肠道菌群对维持肠道的敏感性、蠕动和分泌起着关键作用。IBS-C 和 FC 患者普遍存在肠道菌群失调现象。与健康人相比，IBS-C 患者粪便中黏膜拟杆菌水平较高，双歧杆菌水平较低。内脏高敏感性（VH）患者的肠道菌群也存在失调，将其粪便微生物群移植到无菌小鼠体内，可使小鼠出现类似症状，这表明菌群失调与 VH 有关。某些乳酸菌，如副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌等，在抗生素诱导的 VH 小鼠模型中显示出缓解腹痛的作用，但它们在 FC 或 IBS-C 中缓解疼痛的直接作用尚未得到证实。此外，低级别肠道炎症在内脏疼痛的病理生理中起重要作用，肠道菌群可诱导宿主释放促炎介质，如前列腺素 2、组胺、细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF-α）等，激活和敏化伤害感受器，引发不可预测的内脏疼痛。肠道菌群产生的组胺还可通过组胺 4 受体信号传导导致内脏痛觉过敏，微生物代谢产物如次级胆汁酸、短链脂肪酸和多不饱和脂肪酸也可能与 FC 和 IBS-C 的腹痛有关，但具体机制尚不清楚 。
4. 血清素代谢：血清素（5-HT）作为一种重要的单胺类神经递质，主要集中在胃肠道、血小板和中枢神经系统。约 90% 的外周血清素在肠嗜铬（EC）细胞中合成，受色氨酸羟化酶（Tph）调节。当肠道受到刺激时，5-HT 释放，调节胃肠道蠕动、分泌以及肠道与中枢神经系统之间的感觉传递。研究发现，IBS-C 患者血浆 5-HT 浓度与排便频率呈负相关，与疼痛阈值呈正相关，表明 5-HT 失调与 IBS-C 的内脏高敏感性和疼痛感知有关。在 FC 中，5-HT 在结肠蠕动和粪便稠度方面有一定作用，但它在疼痛调节中的直接作用尚不明确。而且，肠道细菌可通过代谢产物与 EC 细胞相互作用，影响 5-HT 分泌，不过这种相互作用对 FC 和 IBS-C 的胃肠道症状及腹痛的影响仍有待研究 。
5. 遗传和表观遗传因素：遗传和表观遗传因素在 IBS-C 和 FC 的家族聚集倾向和内脏敏感性方面发挥重要作用。这两种疾病往往在家族中聚集，可能与共享的遗传和环境因素有关。研究发现，某些单核苷酸多态性（SNPs）与 IBS-C 的腹痛相关，这些 SNP 存在于与 VH 相关的关键分子靶点基因中，如 5-HT、胆囊收缩素、电压门控钠通道等。然而，FC 疼痛的遗传因素证据有限。表观遗传过程作为环境与基因之间的桥梁，也与 VH 相关。例如，IBS 患者中某些基因（如谷胱甘肽 S 转移酶 mu 5 和微管蛋白聚合促进蛋白）的 DNA 甲基化增加，非编码 RNA（如 microRNA-24、microRNA-16 和 microRNA-103）的差异表达与 IBS 患者内脏敏感性增加有关，但它们与 FC 的相关性尚不清楚 。
6. 压力因素：多项流行病学研究表明，压力（包括心理社会压力和身体压力）是 IBS-C 腹痛和肠道功能障碍发作或加重的触发因素。在 IBS-C 患者中，急性精神和声学压力会减缓肠道蠕动，增加结肠尖峰爆发活动，并使促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）水平升高。过量的 CRF 会导致肠道功能障碍和 VH。近期研究发现，急性心理压力可增强伤害性背根神经节（DRG）神经元中瞬时受体电位通道 M8（TRPM8）的功能，诱导 VH。然而，压力与 FC 疼痛之间的关系尚不明确，因为大多数研究集中在 IBS 模型，对 FC 特异性机制的研究较少 。
7. 性别差异：IBS-C 和 FC 在女性中的患病率高于男性，这与女性更易患压力相关疾病及其他合并症（如纤维肌痛、偏头痛）相符。女性患疼痛相关疾病的风险更高，对内脏和躯体疼痛的敏感性更强。动物研究表明，雌性小鼠的 EC 细胞 - 黏膜传入信号与雄性不同，女性的疼痛敏感性可能与性别特异性的疼痛传递和调节通路差异以及心理因素有关。在 IBS-C 中，激素波动可能导致症状变化，但这些机制是否适用于 FC 的疼痛感知尚不确定 。
8. 中枢神经系统紊乱：IBS-C 的腹痛与中枢疼痛处理改变密切相关。神经影像学研究显示，慢性腹痛患者负责疼痛感知、情绪调节和自主反应的脑区活动增加。在 IBS-C 患者中，已明确了内脏疼痛的神经处理通路，其控制情绪动机、情绪平衡和对疼痛自主反应的脑区激活情况与其他 IBS 亚型患者不同。而且，IBS 患者的下行抑制通路下调，该通路通过释放阿片类、去甲肾上腺素、多巴胺和 5-HT 等神经递质调节内脏疼痛信号，其下调意味着抑制疼痛信号的能力降低，可能加剧 IBS 患者的慢性疼痛体验。但中枢疼痛调节在 FC 腹痛中的作用程度尚不清楚 。
9. 外周神经系统紊乱：除中枢机制外，外周神经功能障碍也与便秘相关疾病的内脏疼痛有关。在 IBS-C 中，压力诱导的变化和外周伤害性通路的直接改变参与疼痛调节，而 FC 方面的数据有限。研究表明，异质性慢性应激（HeCS）可诱导内脏高敏感性，使结肠特异性背根神经节（DRG）神经元敏感化，这表明压力可直接影响外周神经元的敏感性，导致 IBS-C 患者疼痛感知增强。肠神经系统（ENS）被称为 “第二大脑”，中枢神经系统（CNS）和 ENS 中的阿片受体与 IBS 患者的内脏高敏感性和胃肠蠕动控制有关，是潜在的腹痛治疗靶点。此外，结肠上皮细胞中 Piezo 型机械敏感离子通道成分 2（Piezo2）的表达与 IBS 的疼痛感觉相关，Piezo2 在正常和病理条件下对内脏机械敏感性和伤害感受起重要作用。表达 TRPV1 的内脏神经元通过脊髓中的小胶质细胞激活，在慢性内脏疼痛中发挥关键作用 。

便秘患者腹痛的治疗

便秘患者腹痛的治疗颇具挑战，由于症状多变、病理生理复杂，通常采用综合治疗以达到最佳效果。但目前许多疗法主要针对改善肠道功能，直接针对内脏高敏感性和疼痛调节的较少，因此多模式治疗至关重要。

1. 药物治疗：抗痉挛药（如双环胺、莨菪碱、东莨菪碱）可通过松弛肠道平滑肌减轻腹痛，但可能加重便秘，且缓解 IBS-C 腹痛的证据不足。薄荷油虽有潜在镇痛作用，但其对便秘相关腹痛的疗效尚不确定。泻药常用于治疗便秘，能通过清除结肠内过多粪便和气体减轻腹痛。5-HT₄受体激动剂（替加色罗、普芦卡必利）中，替加色罗可调节肠道蠕动和内脏敏感性减轻 IBS-C 腹痛，但因心血管风险使用受限；普芦卡必利虽能改善肠道功能，但缓解疼痛的证据有限。鸟苷酸环化酶 - C 激动剂（利那洛肽、普卡那肽）通过 cGMP 信号降低内脏高敏感性，缓解 IBS-C 腹痛，但腹泻是常见不良反应。钠 / 氢交换体 3（NHE3）抑制剂（替那帕诺）可调节钠转运和内脏敏感性，减轻 IBS-C 腹痛和腹胀，但其长期安全性仍在研究中。氯离子通道激活剂（鲁比前列酮）可在一个月内改善疼痛和粪便稠度，但长期效果与安慰剂相比不明确，且有恶心、腹泻等不良反应，影响耐受性 。
2. 心理干预：中枢神经系统功能障碍在 IBS-C 腹痛中起重要作用，因此神经调节剂和心理疗法是潜在治疗选择。抗抑郁药（如三环类抗抑郁药、选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂、5 - 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）在缓解 IBS-C 腹痛方面优于安慰剂，其中选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂还能改善肠道蠕动，但这些药物存在嗜睡、便秘等副作用，有药物依赖风险，且个体反应差异大。认知行为疗法和肠道导向催眠疗法等心理疗法旨在解决疼痛的心理因素，改善应对机制，对减轻腹痛有一定益处，但还需更多高质量证据支持 。
3. 微生物群调节剂和补充医学：益生菌作为治疗腹痛和便秘的潜在方法受到关注，但由于使用的菌株组合不同、研究终点差异，其疗效不一致，难以确定其对便秘相关腹痛的确切疗效。虽然肠道菌群在疼痛调节中的作用已得到认可，但具体机制尚不清楚。针灸和某些中药配方等补充疗法在 IBS 治疗中显示出一定潜力，但由于成分差异大、缺乏标准化，限制了其广泛应用，需要高质量研究来证实其在便秘相关疼痛管理中的有效性 。

未来研究方向与结论

IBS-C 和 FC 腹痛的管理因复杂的病理生理机制而充满挑战。为提升诊断和治疗水平，未来研究应聚焦于阐明潜在机制、识别可靠生物标志物。纵向研究可跟踪症状随时间的变化，大规模人类队列研究能收集详细多模式数据，有助于捕捉症状动态变化、解释个体差异。多组学和元数据分析可结合临床数据，分析多种生物学变量，识别复杂相互作用模式和新的生物标志物特征。借助机器学习等先进分析工具，可揭示腹痛与 IBS-C 和 FC 之间的关联，解释疼痛的时间变化，识别风险因素。综合这些研究成果，有望制定更有效、个性化的管理策略，改善患者预后和生活质量。