综述：MicroRNAs 在结直肠癌和结肠炎相关癌症的发病机制、诊断和治疗中的作用

这篇综述探讨了 miRNAs 在结直肠癌（CRC）和结肠炎相关癌症（CAC）中的作用，极具科研价值。

　　### MicroRNAs 在结直肠癌和结肠炎相关癌症的发病机制、诊断和治疗中的作用
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一组病因不明的胃肠道炎症性疾病，在欧洲人群中的患病率约为 0.3%，且近年来显著增加。IBD 主要表现为腹泻和腹痛，还可能引发包括结直肠癌（CRC）在内的严重并发症。IBD 相关的 CRC，即结肠炎相关 CRC（CAC），具有独特的临床特征和发病机制，约占所有 CRC 病例的 1 - 2%，在 IBD 患者死亡原因中占比约 10 - 15% 。目前，其确切发病机制尚不清楚，因此研究分子生物标志物对于改善诊断、预后评估和治疗具有重要意义。

MicroRNAs（miRNAs）是一类非编码单链 RNA 生物分子，通常结合到特定靶 mRNA 的 3’非翻译区（3?-UTR），在转录后调控基因表达。自 20 世纪 90 年代被发现，21 世纪初被确认为生物调节剂后，miRNAs 在诊断和治疗领域受到广泛关注。它能调控上千种转录本，且比 mRNA 更稳定，可通过定量逆转录 PCR（qRT-PCR）和微阵列分析等方法在福尔马林固定石蜡包埋组织和血浆 / 血清中检测，有望成为敏感且特异的生物标志物，用于 CAC 的早期检测、预后分类和治疗决策。

在 CRC 和 CAC 中，肠道微环境中的浸润炎症细胞和促炎介质在结肠癌发生中起关键作用，miRNAs 的表达在多种人类癌症中都发生改变，部分具有致癌或抑癌特性。

• miR - 21：在癌症发展中表达增加，与多种癌症相关，在 CRC 和炎症性疾病中水平较高，具有促炎作用，能促进 TGF-β 诱导的上皮间质转化（EMT），从而推动癌症转移和进展。其作为 CRC 生物标志物敏感性为 0.77，特异性为 0.84，且易于检测，还可能用于治疗。在 CAC 发病机制中，敲除 miR - 21 的小鼠在 AOM/DSS 诱导的 CAC 模型中，肿瘤发展程度减轻，相关研究表明其水平与 CAC 发展相关123。
• miR - 301a：参与多种癌症的发生发展，在 IBD 的炎症性肠病损中上调，可抑制细胞凋亡，促进肿瘤增殖、转移和耐药。在 AOM/DSS 诱导的 CRC 小鼠模型中，miR - 301a 缺陷小鼠肿瘤发生减少。研究还发现其在 CAC 患者中的水平显著高于 CRC 患者，可能在 CAC 发病机制中起重要作用456。
• miR - 31：在 CRC 中表达增加，与肿瘤的深度浸润和晚期 TNM 分期相关，可促进细胞增殖、迁移和侵袭，调节肿瘤生长。在 IBD 患者中，其组织水平高于健康人，且在 IBD 患者的肿瘤病变组织中更高，在 CAC 患者中比散发性 CRC 患者高 20 倍，可能是 CAC 和 CRC 的重要标志物及潜在治疗靶点789。
• miR - 200 家族：包括 miR - 200a、miR - 200b、miR200c、miR - 141 和 miR - 429，在 EMT 过程中起重要作用，与多种肿瘤的发生发展相关。在 UC 的发育异常病变中，miR - 200 家族水平增加，在 CRC 并发症中 miR - 200 - 3p 水平升高，但该家族在 CRC 发病机制中的作用及与炎症的关系仍需进一步研究101112。
• 其他 miRNAs：miR - 19a 与 TNF - α 和 NF - κB 信号通路相关，可能促进结肠炎和 CAC 的发展；miR - 31 - 5p、miR - 223 - 3p 和 let - 7f - 5p 在肠道发育异常中表达失调，与肿瘤发生有关；miR - 193a - 3p 可能是 CAC 的抑制因子；miR - 224、miR - 4728 - 3p 和 miR - 449a 分别在 UC 患者的癌症发展过程中发挥不同作用131415。

慢性炎症是 IBD 患者发生 CRC 的关键因素，miRNAs 在 CRC 慢性炎症的细胞因子相关信号通路中起重要作用。

• miR - 214：在 UC 患者从慢性结肠炎发展为癌症的过程中，其过表达与疾病进展相关，可调节 IL - 6/STAT3 信号通路，可能通过抑制 PTEN 和 PDLIM2 来下调 NF - κB 介导的 IL - 6 表达，从而促进炎症驱动的致癌作用16。
• miR - 29b - 5p：可能参与 IL - 6/STAT3 信号通路，调节 TETs 活性，与 miR - 21 一起参与致癌和细胞增殖的正反馈回路17。
• miR - 34b - 5p：在 CAC 患者结肠活检组织中显著减少，可下调 c - MYC 表达，进而抑制 CUL4A/4B 表达，IL - 6、TNF 和脂多糖（LPS）可使其水平下调18。
• miR - 148：可抑制 STAT3，敲除 miR - 148 的小鼠更易患 DSS 诱导的结肠炎和 AOM/DSS 诱导的 CAC，恢复其表达可减轻相关症状19。

EMT 在许多癌症的发病机制中至关重要，包括 CRC 和 CAC。炎症细胞因子在 EMT 发展中起重要作用，miRNAs 也参与其中。

• miR - 200b：在 CAC 实验小鼠中水平降低，注射 miR - 200b 可降低 N - cadherin 表达，上调 E - cadherin 水平20。
• miR - 30a - 5p：在 CRC 组织和结肠细胞系中下调，其表达水平与 CRC 分期和淋巴结转移严重程度呈负相关，可调节 TM4SF1 的表达，抑制 EMT21。
• miR - 133a：其水平增加与 TLR4 - COX2 - PGI 轴活性降低和 EMT 减弱相关，注射 miR - 133a 可减轻 AOM/DSS 诱导的 CAC 和 EMT 发展22。
• miR - 34a：可能是 IL - 6/STAT3 通路、EMT 和致癌作用之间的潜在联系，在癌细胞中水平降低，IL - 6 通过 STAT3 介导的机制抑制其表达，miR - 34a 可抑制 SNAIL 表达，miR - 34a 缺陷小鼠对 AOM/DSS 更敏感23。
• miR - 17 - 5p：可靶向波形蛋白（vimentin），在人结肠癌细胞系中高表达时，可降低 vimentin 水平，减少细胞迁移和侵袭24。

在 CAC 和 CRC 过程中，许多 miRNAs 表达失调，其失调原因复杂，可能与 miRNA 基因突变、转录机制紊乱、miRNA 生物发生和加工功能障碍以及甲基化等表观遗传修饰有关。甲基化在所有类型癌症中都很重要，在 CRC 发病机制中，抑癌基因启动子相关 CpG 岛的高甲基化与年龄相关，慢性炎症可能加速这一过程。研究发现，CRC 中许多 miRNA 基因的 CpG 区域高甲基化，表明甲基化在 miRNA 调控中起重要作用2526。

由于 miRNAs 在 CAC 和 CRC 的发生发展中起重要作用，可作为新的治疗靶点或癌症快速诊断的标志物。

• 诊断方面：血液、粪便和尿液等样本可用于检测 miRNAs。血液检测具有诊断价值，循环 miRNAs 尤其是外泌体来源的 miRNAs，其表达水平可反映肿瘤中 miRNA 的表达，便于疾病诊断和监测。粪便样本虽含有肿瘤释放的 miRNAs，但相关研究较少。尿液样本在诊断中的作用相对较小。此外，结肠活检也是获取材料的重要来源，可用于分析 CAC 相关标志物272829。
• 治疗方面：miRNAs 可作为治疗靶点，如抑制过表达的 miRNAs（如使用短反义 miR 寡核苷酸）、模拟低表达的 miRNAs（使用合成双链 miRNAs）或使用多能 miRNA 海绵同时抑制多个致癌 miRNAs。在 CAC 动物模型中，基于 miRNA 的治疗已取得一定成果，如抗 miR18a 慢病毒的结肠内给药可减少肿瘤数量和大小；ABX464（obefazimod）已完成对活动性 UC 患者的随机临床试验3031。

尽管 miRNAs 在诊断和治疗方面具有巨大潜力，但在临床应用中仍面临挑战。

• 分子稳定性和给药方法：基于 miRNAs 或其合成类似物设计药物时，难以实现足够的分子稳定性和有效给药方法。miRNAs 虽比 mRNA 稳定，但作为治疗药物时，其低稳定性和多效性可能导致副作用和疗效降低，因此需要开发载体或进行化学修饰来提高给药效率和安全性，如使用纳米载体323334。
• 多因素作用和特异性问题：miRNAs 相互作用具有多因素性和缺乏特异性，可能调节脱靶信号通路，导致潜在副作用，且难以准确预测其治疗效果。不过，miRNA 调控网络的复杂性也可能使其作为天然治疗剂时产生更强大的反应，化学修饰可增强其功能35。

miRNAs 作为治疗剂前景广阔，但临床应用面临挑战。未来应通过化学修饰增强 miRNA 稳定性，采用纳米载体或脂质载体等先进递送系统提高安全性和靶向精度，深入了解 miRNA 与 mRNA 的相互作用以减少意外效应、提高特异性。结合 miRNA 分析和生物标志物开发的个性化医疗方法可优化治疗策略，但将 miRNA 疗法和诊断整合到常规临床实践中仍面临缺乏大规模临床试验和监管挑战，需要开展更多临床研究，制定评估 miRNA 疗法安全性和有效性的指南，开发经济有效的生产工艺，以推动 miRNA 疗法在 CRC 和 CAC 治疗中的广泛应用，为精准和个性化医疗带来新突破363738。