## 表观遗传与死亡率的深度探索：解锁衰老与健康密码
在生命的长河中，衰老与死亡一直是人类探索的永恒话题。随着科学技术的发展，人们逐渐深入到微观世界，试图揭开衰老和疾病背后的奥秘。表观遗传修饰，作为一种不改变 DNA 序列却能影响基因活性的现象，近年来备受关注。它就像一把隐藏在基因背后的 “钥匙”，悄然影响着生物体的衰老进程和健康状况。

传统观点认为，衰老只是时间流逝的自然结果，但越来越多的研究表明，衰老过程中伴随着复杂的生物学变化，其中表观遗传修饰起着关键作用。例如，DNA 甲基化（DNAm）作为一种稳定且可量化的表观遗传标记，其在衰老过程中的变化一直是研究的热点。早在 1973 年，就有研究发现大鼠组织中 5 - 甲基胞嘧啶（5mC）与衰老之间存在反向关系，后续在人类等多种物种中也得到了类似的发现，进而引发了基因组低甲基化与衰老关系的探讨。虽然全球 5mC 与年龄的关系并不完全一致，但特定基因组位点的 DNAm 变化确实与衰老紧密相关，这些变化可能是衰老和与年龄相关健康风险的重要指示。

然而，在众多研究中，很少有针对表观遗传年龄加速（EAA）在普通人群中预测全因死亡率和特定病因死亡率能力的评估。为了填补这一空白，来自美国辛辛那提大学医学院（University of Cincinnati College of Medicine）和辛辛那提儿童医院医疗中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）的研究人员 Angelico Mendy 和 Tesfaye B. Mersha 开展了一项具有重要意义的研究，该研究成果发表在《GeroScience》杂志上。

研究人员利用 1999 - 2002 年美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的数据，这一调查通过复杂的多阶段抽样设计，选取了具有全国代表性的样本，以确保研究结果能够广泛适用于美国人群。在研究中，研究人员从全血中提取 DNA，并采用严格的实验室方法和质量控制流程，对 Horvath、Hannum、SkinBlood、Pheno、Zhang、Lin、Weidner、Vidal - Bralo 和 GrimAge2 等多种公开可用的表观遗传时钟进行分析，同时还利用 DunedinPoAm 估计衰老速度。此外，研究人员通过与美国国家死亡索引（NDI）记录匹配，确定参与者的全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌症死亡率，并收集了参与者的年龄、性别、种族、收入、吸烟状况、身体活动和共病等多方面的信息作为协变量。

在研究过程中，研究人员进行了多项分析。首先，通过计算不同表观遗传时钟的 EAA，研究人员发现不同时钟的 EAA 与实际年龄存在不同的相关性。例如，Zhang 时钟与实际年龄的相关性最强，而 SkinBlood、PhenoAge 等时钟则显示出与实际年龄不同程度的负相关。接着，研究人员运用 Cox 比例风险回归模型，评估 EAA 和衰老速度与死亡率之间的关系，并对多种协变量进行了调整。

研究结果令人瞩目。在全因死亡率方面，Grim EAA 对全因死亡率的预测最为显著，其次是 Hannum、Pheno、Horvath 和 Vidal - Bralo EAA。在特定病因死亡率方面，Grim EAA 是心血管疾病死亡率的重要预测指标，而 Hannum、Horvath 和 Grim EAA 则对癌症死亡率有预测作用。同时，研究还发现，EAA 对死亡率的预测能力在不同种族之间存在差异。在非西班牙裔白人参与者中，Horvath、Hannum 和 Grim EAA 能够有效预测全因死亡率，但在西班牙裔参与者中，这些 EAA 的预测能力明显减弱，Hannum EAA 甚至与西班牙裔参与者的癌症死亡率没有关联。此外，衰老速度与全因死亡率和心血管疾病死亡率相关，但与癌症死亡率无关，且这种关系不受种族影响。

这一研究具有重要意义。它不仅首次在美国代表性样本中全面评估了多种表观遗传时钟的 EAA 与特定病因死亡率的关系，还证实了部分 EAA 对死亡率的预测作用，为衰老和疾病风险评估提供了新的视角和潜在的生物标志物。同时，研究揭示的种族差异也为未来进一步研究遗传背景和环境因素对表观遗传修饰的影响奠定了基础。

不过，该研究也存在一定的局限性。例如，EAA 仅在一个时间点从全血中提取的 DNAm 进行估计，其随时间的变化情况尚不明确；研究缺乏心血管疾病或癌症的发病率以及特定癌症死亡率的信息；尽管研究人员对多种协变量进行了调整，但仍无法完全排除残余混杂因素的影响。但总体而言，该研究的样本具有代表性，实验方法严谨，为后续研究提供了重要的参考。

综上所述，这项研究在表观遗传与死亡率关系的探索中迈出了重要一步。研究结果表明，Horvath、Hannum、Pheno、Vidal - Bralo 和 Grim EAA 都能预测美国 50 岁及以上人群的全因死亡率，Grim EAA 对心血管疾病死亡率有较好的预测能力，Horvath、Hannum 和 Grim EAA 则可预测癌症死亡率，但这些预测在西班牙裔人群中存在差异。衰老速度与全因死亡率和心血管疾病死亡率相关。这一研究为深入理解衰老和疾病的机制提供了重要线索，也为未来开发更精准的健康风险评估工具和干预措施提供了理论依据。未来的研究可以进一步扩大样本量，跟踪 EAA 随时间的变化，深入探讨种族差异的具体机制，以更好地利用表观遗传信息来促进人类健康。

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