胰腺导管腺癌的转录组分析揭示关键的细胞亚群

　　

胰腺癌是癌症相关死亡的主要原因之一，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占所有病例的90%。由于大多数PDAC病例在晚期才被诊断，手术干预无效，因此70%的PDAC患者会出现淋巴结转移。

此外，由于可操作的基因突变数量较少，靶向治疗模式仍不成熟。在单细胞水平上分析基因表达可能有助于了解PDAC的肿瘤动态。

复旦大学上海癌症中心和上海交通大学医学院的研究人员近日对8例PDAC患者的样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，这些患者处于不同的淋巴结转移（LNM）状态。

他们将结果发表在《Genes & Diseases》杂志上，为早期检测PDAC提供了有价值的信息，有助于开发新的治疗靶点。

scRNA-seq分析显示，LNM和非LNM的原发性PDAC表现出异质性的细胞组成。研究人员鉴定出四种不同的细胞群：MMP1+和S100A2+肿瘤细胞、CCL2+巨噬细胞以及OMD+成纤维细胞。

通过比较PDAC和正常胰腺上皮组织的整合分析，他们发现了一个胰腺上皮内瘤变（PanIN）亚群，其ONECUT2表达增加。该亚群具有较高的MMP1表达，是正常腺泡细胞和PDAC细胞之间的中间状态。进一步分析表明，MMP1可预测PDAC患者的不良预后，并在维持PDAC的导管身份中发挥重要作用。

在S100A2+细胞亚群中，与肿瘤进展和预后不良相关的基因表达增加。体外研究表明，S100A2增强了癌细胞的迁移能力，而其敲降则会降低上皮-间质转化（EMT）基因的表达和细胞黏附介导的耐药性。

对PDAC微环境中免疫细胞亚群的分析显示，与无LNM的PDAC相比，有LNM的PDAC肿瘤中促转移亚群的比例更高。这一亚群富含CCL2+巨噬细胞，它们在EMT、免疫抑制以及间接激活细胞毒性CD8+细胞中发挥作用，并与疾病特异性存活率不佳相关。

此外，研究人员对基质区室进行分析后揭示了一个OMD+成纤维细胞亚群，它们通过招募CCL2+巨噬细胞来创造促肿瘤环境，从而调控肿瘤发生和转移。

总的来说，这项研究确定了OMD+成纤维细胞、CCL2+巨噬细胞、S100A2+和MMP1+肿瘤细胞作为关键的细胞亚群，它们共同促成了有利于PDAC淋巴结转移的促肿瘤微环境，并有望作为潜在的治疗靶点。