综述：非洲的中风神经生物样本库与基因组研究：一项叙述性综述

这篇综述聚焦非洲中风神经生物样本库与基因组研究。阐述了非洲中风流行病学现状，分析相关研究进展、挑战及伦理问题，指出二者结合对理解中风病理、开发个性化治疗意义重大，为后续研究和临床应用提供重要参考。

　　

非洲中风的流行病学现状

在非洲，中风已成为严峻的公共卫生问题，其流行态势与当地的多种因素密切相关。从发病率来看，基于医院数据的统计显示，非洲各地的中风发病率差异较大，像津巴布韦的哈拉雷每年每 10 万人中有 31 例，莫桑比克的马普托则高达每年每 10 万人中有 149 例 。不过，医院数据可能会低估中风的实际发病率，因为一些致命或轻微病例可能未在医院就诊。社区研究能更准确地反映中风负担，撒哈拉以南非洲地区社区研究的粗发病率普遍高于医院数据，例如尼日利亚伊巴丹 1979 年为每 10 万人年 26.0 例，埃及的阿尔 - 哈尔加在 2007 - 2009 年则达到每 10 万人年 250 例 。年龄标准化发病率表明，坦桑尼亚达累斯萨拉姆的中风风险高于一些发达国家，凸显了社区健康筛查的重要性。

在患病率方面，非洲的情况较为复杂。早期尼日利亚西南部农村的伊博 - 奥拉社区研究显示，中风的粗患病率为每 10 万人中有 58 例，但该研究在样本规模和准确性上存在局限。后来坦桑尼亚农村海伊区的研究发现，15 岁以上人群中，男性的年龄标准化患病率为每 10 万人中有 154 例，女性为每 10 万人中有 114 例。尼日利亚南部尼日尔三角洲地区农村社区的两项研究表明，年龄调整后的患病率更是高达每 10 万人中有 1230 例和 1460 例 。与全球平均水平相比，非洲部分地区的中风患病率明显偏高，且在西欧和北美中风患病率呈下降趋势时，非洲的患病率却可能处于世界较高水平。

神经生物样本库在中风研究中的作用

神经生物样本库在中风研究中占据关键地位，它主要负责保存中枢神经系统组织，包括全脑标本（固定和冷冻）、脑切片、活检组织、脊髓组织、血液成分以及相关数据集，这些资源为数据驱动的跨组学研究和精准医疗产品的开发提供了有力支持，比如用于构建风险计算器、发现生物标志物和确定药物靶点等。

与其他生物样本库不同，中风神经生物样本库侧重于存储脑成像数据、临床神经学信息、神经组织和其他生物材料。研究中风遗传学和神经生物样本库的意义在于，它有可能发现影响中风风险或具有保护作用的基因，且这些基因独立于高血压等传统风险因素。这对于非洲人群来说尤为重要，因为确定中风风险和恢复的遗传因素是当务之急。

生物标志物的识别对于理解中风病理生理学和开发靶向治疗至关重要。以血浆血管内皮生长因子（VEGF）在缺血性中风中的临床研究为例，它充分体现了生物标志物研究在中风研究中的重要性。此外，开发适用于出血性和缺血性中风的易用表型分析工具，也凸显了该领域全面、准确收集数据的必要性。丰富、准确且来自不同环境的数据集，对于揭示中风及其各种亚型的基因组和环境因素，以及探究神经影像表型与临床结果之间的关系至关重要。

样本采集方法

中风神经生物样本库的样本采集方法直接关系到研究用生物材料的完整性和质量。脑组织结构和分子特性的保存是研究的关键，因此脑活检通常在患者死后进行，并且会通过冷冻或固定的方式进行妥善处理，以维持其结构和分子特性，在极少数情况下也会从活体患者身上获取脑活检样本。脊髓组织同样在死后获取，并根据研究需求选择固定或冷冻处理。

血液样本会在中风的不同阶段采集，并进一步处理成血浆、血清和血沉棕黄层等不同成分，部分用于提取 DNA。脑脊液（CSF）可通过腰椎穿刺从活体患者或死者身上获取，它为研究中枢神经系统活动提供了重要窗口，是研究中风生物标志物的关键样本。除了生物样本，磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等神经影像数据在中风研究中也发挥着重要作用，这些影像与生物样本相结合，有助于研究大脑变化与分子或遗传数据之间的关系。同时，临床和神经学数据的收集，如中风表型、治疗反应和结果等，进一步补充了生物和影像数据集，为全面研究提供了更丰富的信息。

建立标准化的样本采集和处理协议以及伦理准则至关重要，这能确保神经生物样本库样本的可靠性和完整性。相关研究强调，在样本的采集、制备和表征过程中，严格遵守标准化协议和伦理准则，是维持样本质量和伦理标准的必要条件。

相关举措概述

非洲的生物样本库建设正处于快速发展阶段，越来越多的生物样本库在非洲大陆涌现。其中，由美国国立卫生研究院和惠康基金会发起的 “非洲人类遗传与健康”（H3Africa）项目具有开创性意义，它在南非、尼日利亚和乌干达建立了生物样本库，为非洲的生物样本库建设奠定了基础。

位于乌干达马凯雷雷大学健康科学学院的 H3Africa 乌干达综合生物样本库（IBRH3AU），为从事传染病和非传染病基因组研究的人员提供支持；尼日利亚首都阿布贾的尼日利亚人类病毒学研究所 H3Africa 生物样本库（I - HAB），则为非洲内外的生物医学研究人员提供临床试验、公共卫生评估研究、HIV 相关研究等多方面的服务；南非威特沃特斯兰德大学临床实验室服务中心的 H3Africa 生物样本库，也承担着类似的功能。此外，悉尼?布伦纳分子生物科学研究所生物样本库同样专注于为各类疾病基因组研究的科研人员提供组织样本存储服务。

“中风调查研究与教育网络”（SIREN）是一项跨国、多中心且基于医院和社区的研究项目，覆盖加纳和尼日利亚。该项目开展了广泛的生物样本库活动，旨在研究中风基因和生物标志物，以揭示撒哈拉以南非洲地区中风的遗传易感性、风险因素和潜在机制。SIREN 通过与当地医院和社区合作，收集了包括中风患者以及年龄和性别匹配的健康对照者在内的多样化样本，并严格按照高标准采集血液、DNA 等生物标本，确保样本的质量和可靠性。其生物样本库整合了临床数据、神经影像、基因测序和生物标志物分析，致力于识别非洲人群特有的遗传变异、分子标记和风险因素，这些因素可能与高收入国家存在差异。通过在医院和社区多地点收集生物样本，SIREN 能够全面涵盖各类中风病例，开展基于人群的研究，充分考虑多种风险因素和合并症，为开发精准医疗策略和满足非洲人群特定的医疗保健需求提供了丰富的数据支持。

伊巴丹大脑衰老、痴呆和神经退行性疾病（IBADAN）脑库是撒哈拉以南非洲地区的一项开创性举措，是该地区首个正式的脑组织生物样本库。随着非洲老龄化人口的增加以及中风和神经退行性疾病负担的加重，该脑库聚焦于衰老相关的神经退行性疾病研究，如阿尔茨海默病、血管性痴呆和中风。其主要目标是收集和存储患有这些疾病的个体以及健康个体的组织样本，为研究人员进行生物标志物发现和分子研究提供必要的样本资源。该脑库位于尼日利亚伊巴丹大学医学院，在收集、处理和存储脑组织样本方面发挥着关键作用，有助于深入了解中风和痴呆的病理生理学、遗传学和生物标志物。

与非洲以外神经生物样本库的比较

美国国立卫生研究院神经生物样本库（NIH NeuroBioBank）以及德国、西班牙、英国等国的神经生物样本库，在推进神经退行性疾病、精神健康障碍和其他神经系统疾病的研究方面发挥着核心作用。这些样本库通过集中化网络运作，遵循标准化的样本采集、处理和存储协议，以确保样本的完整性和一致性。它们主要以死后脑组织为重点研究对象，并配备先进的冷藏、运输和数据管理设施。此外，这些国家还通过公共宣传活动鼓励脑捐赠，并借助数字平台方便全球研究人员获取样本库数据，促进国际研究合作。

相比之下，非洲的神经生物样本库，如 SIREN 项目，面临着基础设施方面的挑战，包括冷藏设备不足和样本运输困难等问题 。不过，SIREN 项目采集的生物标本更为广泛，除了组织样本外，还包括血液、唾液和口腔拭子等，尤其是针对中风患者的样本。面对电力中断和运输延误等问题，非洲的生物样本库积极创新，采用太阳能冰箱和备用发电机等技术来缓解。在伦理方面，非洲需要加强社区参与，以克服文化障碍和人们对脑捐赠的不信任。例如，一项关于尼日利亚人捐赠大脑用于研究意愿的调查发现，只有 26.7% 的参与者表示愿意捐赠，且男性的意愿明显高于女性，这表明社会人口因素、文化信仰和对医疗系统的不信任影响着人们对脑捐赠的态度，也凸显了开展公众参与、教育以及争取宗教和社区领袖支持以提高脑捐赠意识和意愿的必要性。

非洲以外的中低收入国家（LMICs），如拉丁美洲和东南亚地区，其神经生物样本库的基础设施相对更为完善。巴西、墨西哥、阿根廷、印度、泰国和新加坡等国的生物样本库，为阿尔茨海默病、帕金森病、中风和精神健康障碍等研究提供支持。这些样本库资金充足、协议规范，并且在促进脑捐赠方面公众参与度较高。它们通常会整合遗传、临床和影像数据，并开展区域合作以共享资源和研究成果。相比之下，非洲的神经生物样本库仍处于发展阶段，在资金、公众意识和研究基础设施方面面临诸多挑战，但 IBADAN 脑库和 SIREN 项目的推进展示了非洲在该领域取得的显著进展，促进了国际合作，提升了非洲生物样本库在全球神经学研究中的地位。

非洲人群中风的基因组研究

中风的风险因素

与全球和非非洲人群相比，非洲人中风的风险因素呈现出独特的模式和挑战。年龄是不可改变的风险因素，非洲人中风发病年龄比非裔美国人和欧洲人早约 10 年，且常发生在职业高峰期 。尼日利亚伊巴丹的数据显示，当地中风患者的平均发病年龄为 59.4 岁，而德国柏林为 66.9 岁 。

INTERSTROKE 和 SIREN 研究对非洲中风风险因素进行了全面分析。INTERSTROKE 研究涵盖五个非洲国家，确定了十大主要风险因素，这些因素占人群归因风险（PAR）的 82%，包括高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖以及吸烟和不健康饮食等生活方式因素 。SIREN 研究分析了尼日利亚和加纳的 2000 多对本土非洲病例 - 对照样本，发现 98.2% 的中风 PAR 可归因于 11 个可改变因素，其中高血压最为突出（优势比：19.36；PAR：90.8%） 。

对比分析发现，与欧洲裔美国人相比，本土非洲人和非裔美国人中心血管代谢因素（如高血压和糖尿病）的发生率更高；而吸烟和饮酒等生活方式因素在非裔美国人和欧洲人中更为普遍，这体现了种族、遗传和地理因素之间的复杂相互作用。房颤在非非洲人群队列中是重要的中风风险因素，但在非洲的报告并不一致，可能是由于诊断不足所致。

中风亚型

中风主要分为缺血性中风和出血性中风。缺血性中风由供应大脑血液的血管阻塞引起，出血性中风则是由于血管破裂导致血液流入周围脑组织。全球范围内，中风是导致发病和死亡的常见原因，但不同种族的主要中风类型有所差异。与欧洲人群相比，亚洲和非洲人群中脑出血和小血管中风的患病率更高 。在非洲，出血性中风占中风病例的 29 - 57%，而在北美仅占 6 - 20% 。非洲裔个体中风发病年龄更早，预后也更差。

2018 年关于西非年轻人中风的 SIREN 研究显示，在纳入的 2118 例中风病例中，24.3%（515 例）年龄在 50 岁以下，其中出血性中风占 52.5%（270 例），缺血性中风占 47.5%（245 例） 。缺血性中风的病因亚型包括大动脉粥样硬化（40.0%）、小血管疾病（28.6%）、心源性栓塞（11.0%）和原因不明（20.4%） 。出血性中风的相关病因则主要为高血压（91.7%）、结构性病变（3.4%）和其他原因（4.9%） 。

另一项针对西非缺血性中风亚型风险因素的研究表明，在 2431 例缺血性中风病例和对照样本中，缺血性中风亚型包括小血管闭塞（42.1%）、大动脉粥样硬化（17.6%）、心源性栓塞（10.6%）、颈动脉夹层（0.1%）和未确定 / 其他原因（29.6%） 。高血压（优势比：10.34）、血脂异常（优势比：5.16）、糖尿病（优势比：3.44）、绿色蔬菜摄入量低（优势比：1.89）、红肉摄入量高（优势比：1.89）、心脏病（优势比：1.88）、月收入 100 美元或以上（优势比：1.72）和心理社会压力（优势比：1.62）是缺血性中风的主要风险因素 。

中风的遗传学研究

遗传学与中风的关系是一个引人关注的研究领域，尤其是遗传标记和易感基因对中风风险的影响。候选基因研究、全基因组关联研究（GWAS）和全外显子测序（WES）等多种研究方法都对这一关系进行了探索。然而，早期大多数研究排除了非洲血统的参与者，导致在了解遗传学对非洲人群中风影响方面存在重大数据缺口。2017 年的一项综述显示，在 569 项神经基因组研究中，只有 11.1% 的研究纳入了非洲血统的参与者，且他们仅占总研究人群的 1.2% 。此外，许多研究涉及的非洲裔美国人或非洲加勒比人等群体具有异质性，无法充分代表非洲人群的基因组多样性，这凸显了在非洲社区开展更多研究的必要性。

2022 年的一项 GWAS 研究涉及 110,182 例中风患者（其中 33% 为非欧洲人）和 1,503,898 例对照个体，鉴定出 89 个与中风相关的独立位点 。其中，在非裔美国患者中发现了 2 个全基因组显著位点，欧洲人中有 35 个，南亚人中有 6 个，东亚人中有 1 个 。2020 年，在少数族裔人群中风全基因组关联研究联盟（COMPASS）队列中进行的 GWAS 研究，纳入了 22,000 名非裔美国人，发现了 HNF1A 基因附近的一个新多态性与中风显著相关 。

多项候选基因研究在非洲人群中发现了与不同类型中风相关的基因。例如，低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 和 6（LRP1 和 LRP6）的变体与缺血性中风有关 。ISGS 队列研究发现，LRP1 rs11172113 变体与非裔美国人的缺血性中风相关 。SIREN 研究也发现，APOL1、CDKN2A/CDKN2B 和 HDAC9 基因的单核苷酸多态性（SNPs）与西非本土人群小血管疾病缺血性中风的风险显著相关 。此外，对 14,746 名非裔美国人进行的 GWAS 荟萃分析，确定了 PITX2、HDAC9、CDKN2A/CDKN2B 和 ZFHX3 基因中的 SNPs 与缺血性中风存在名义上的关联 。

进一步的遗传研究还揭示了一氧化氮合酶（NOS）基因变体在中风风险中的作用。一项针对 377 例缺血性中风患者的研究发现，NOS 基因内含子 4c 等位基因与非裔美国人的大动脉缺血性中风密切相关 。在年轻女性中风预防病例 - 对照研究中，NOS 基因启动子区域的两个 SNPs 与黑人女性缺血性中风相关，但在白人女性中未发现这种关联 。在西非本土男性中，白细胞介素 - 6（IL6） rs1800796 和 CDKN2A/CDKN2B rs2383207 的多态性也与缺血性中风有关 。

性别特异性遗传风险也逐渐受到关注，一些多态性对男性和女性的影响存在差异。例如，IL6 rs1800796 和 CDKN2A/CDKN2B rs2383207 多态性对女性的影响与男性不同 。此外，部分遗传多态性是非洲人群特有的，而另一些则在不同种族中都存在。LRP1 多态性在其他人群中未得到验证，而 PITX2、HDAC9、CDKN2A/CDKN2B、ZFHX3 和 IL6 多态性在欧洲血统人群中也有发现 。值得注意的是，某些在欧洲人群中是中风风险因素的等位基因，在非洲裔个体中似乎没有相同的影响。例如，花生四烯酸 5 - 脂氧合酶激活蛋白（ALOX5AP）基因的多态性与欧洲裔美国人的缺血性中风相关，但在非裔美国人中对中风风险的影响并不显著 。对欧洲和美国 11 项医院和人群研究的荟萃分析表明，APOE 基因座与欧洲裔人群的脑出血相关，但在非洲裔人群中没有显著影响 。

GWAS 与候选基因研究的比较

GIGASTROKE 倡议和非洲人群的候选基因研究都为揭示中风的遗传基础提供了重要信息，但二者在研究范围、方法和研究人群等方面存在差异。

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