编辑推荐：
为探究遗传变异对巴基斯坦儿科人群室间隔缺损（VSDs）的影响，研究人员开展了对 7 个多态性位点的基因分型及多基因风险评分（PRS）分析。结果显示部分变异与 VSDs 风险相关，PRS 分析未得出明确结论。该研究为 VSDs 遗传研究提供了重要依据。
在生命的奇妙旅程中，心脏就像一台精密的 “发动机”，为身体的正常运转提供源源不断的动力。然而，有一种先天性心脏疾病 —— 室间隔缺损（Ventricular Septal Defects，VSDs），却如同隐藏在这台 “发动机” 里的一颗 “定时炸弹”，威胁着新生儿的生命健康。VSDs 是新生儿出生后第一个月内导致 40% 死亡的主要心脏异常，在亚洲人群中，每 1000 名活产婴儿中就有 2.62 - 3.5 例患有 VSDs，而在巴基斯坦人群中，VSDs 占先天性心脏病（Congenital Heart Disease，CHD）患者的 30 - 34% ，这无疑给医疗带来了沉重的负担。
虽然已知 VSDs 是多种遗传因素（如 GATA4、SMAD7、VEGF、MTRR 和 ISL1 等基因的变异）与环境因素相互作用的结果，但在巴基斯坦这样近亲结婚率较高的人群中，遗传变异如何具体影响 VSDs 的易感性，目前仍知之甚少。而且，此前很少有研究利用多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）分析来评估多个遗传变异对 VSDs 的累积影响。为了填补这些知识空白，来自巴基斯坦旁遮普大学微生物与分子遗传学研究所等机构的研究人员开展了一项重要研究，该研究成果发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》上。
研究人员采用了多种技术方法。首先，从巴基斯坦拉合尔的三级护理医院招募了 50 例 VSDs 确诊患者和 50 例对照，这些患者年龄均小于 15 岁且完成了超声心动图检查。通过 EDTA 抗凝管收集血液样本，采用盐析法提取基因组 DNA 。随后，运用 Tetra ARMS - PCR 和 PCR - RFLP 技术对 7 个多态性位点进行基因分型。最后，使用 SNPStats 在线工具和 SPSS 23 软件进行统计分析和 PRS 计算。
研究结果主要分为以下几方面：
- 基因分型结果：所有选定变异的次要等位基因频率均与 VSDs 显著相关。其中，GATA4 rs4841587、SMAD7 rs3736242、SMAD7 rs16950113、VEGF rs699947 变异显示出显著的保护作用；而 GATA4 rs104894073、MTRR rs1532268、ISL1 rs6867206 变异则与 VSDs 风险增加相关。在不同遗传模型分析中，各变异也呈现出不同的结果。例如，GATA4 rs104894073 在显性模型和共显性模型的杂合基因型中增加 VSDs 风险，在隐性模型中却有保护作用。
- PRS 分析结果：VSDs 病例和对照的 PRS 评估呈现正态分布曲线。病例的 PRS 在 3 - 5 分的比例较高，对照则在 2、6 和 7 分的比例较高。ROC 分析显示，曲线下面积为 0.58（0.47 - 0.70），无统计学意义，这表明当前的 PRS 模型在区分病例和对照方面存在局限性。不过，病例的综合 PRS 显著高于对照，且携带 3 - 5 个风险等位基因的 PRS 四分位数在病例中更为普遍。
研究结论和讨论部分指出，单基因变异结果表明 GATA4 rs104894073、VEGF rs699947 和 MTRR rs1532268 在显性模型和共显性模型的杂合基因型中增加 VSDs 风险，但 PRS 分析未得出明确结论。这说明单基因变异虽有一定预测作用，但 PRS 模型需要改进。该研究为后续在巴基斯坦人群中开展更大样本量、更多变异位点的研究奠定了基础，有助于进一步明确 VSDs 的遗传机制，开发更有效的风险预测工具，从而为临床早期检测和干预提供有力支持，对降低 VSDs 的发病率、改善患者预后具有重要意义。
