综述：使用促排卵药物治疗不孕症相关的癌症风险：一项叙述性系统综述

《Middle East Fertility Society Journal》：Risk of cancers associated with the use of ovulation induction agents for the treatment of infertility: a narrative systematic review

这篇综述系统分析了促排卵药物（OIAs）与不孕症患者患癌风险的关系。研究发现，OIAs 与部分癌症风险的关联存在争议，但与非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌风险增加、结直肠癌风险降低有关。对深入了解其安全性意义重大。

　　### 研究背景
不孕症全球高发，影响约 15% 的备孕夫妇。促排卵药物（Ovulation Induction Agents，OIAs）如克罗米芬（clomiphene citrate，CC）、促性腺激素（gonadotropins）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors）等，能提升怀孕几率，通过促进卵巢卵泡生长和排卵，提高患者生育率。

然而，OIAs 的安全性备受关注，其可能刺激卵巢，增加性腺激素尤其是雌激素的暴露，影响子宫内膜，进而引发癌症。过往研究在 OIAs 与癌症风险关系上结论不一，有的认为会增加癌症风险，有的则未发现显著关联。例如，有研究指出使用 OIAs 会增加卵巢癌风险，特别是使用 CC 超过 12 个周期的患者 ，肥胖且未生育的女性风险更高 。同时，不孕症本身也与多种癌症相关，如卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等，还受低产次、初潮早、绝经晚等因素影响 。鉴于此，有必要全面分析现有证据，明确 OIAs 使用的潜在癌症风险。

研究方法

本研究依据参与者（Participants）、暴露因素（Exposure）、对照（Comparator）、结局（Outcomes）和研究设计（Study design）（PECOS）框架进行综述，并遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses，PRISMA）指南报告结果。由于是对已发表文献的回顾，无需伦理审批。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，注册号为 CRD42023449708。

纳入与排除标准

纳入成年（≥18 岁）不孕症患者且接受 OIAs 治疗的研究。OIAs 包括 CC、溴隐亭（bromocriptine）、促性腺激素制剂、卵泡刺激素（follicle stimulation hormone，FSH）、促性腺激素释放激素（gonadotrophin - releasing hormone，GnRH）制剂、芳香化酶抑制剂及其类似物。对照可选择对照组、未暴露组、非使用者或一般人群。研究关注与 OIAs 相关的各类癌症，排除不良妊娠和围产期结局、剂量 - 反应效应、卵巢过度刺激综合征、儿童癌症等相关研究。仅纳入观察性研究（病例对照、队列和横断面研究）、英文研究，且同一研究选择数据更新的文献。

排除混合人群（未区分不孕症患者）、参与者有癌症病史、信息不足难以识别不孕症患者、癌症并非由 OIAs 使用引起、OIAs 与其他技术（如手术、体外受精（in vitro fertilization，IVF）、胞浆内单精子注射（intra - cytoplasmic sperm injection，ICSI））联合使用、研究方法不明确或未指明卵巢刺激药物、综述、概述、研究方案、病例报告、无感兴趣结局的干预性研究、剂量 - 反应研究、重复研究以及报告癌症复发结局的研究。

文献检索与筛选

通过全面检索策略，在 PubMed/MEDLINE、Scopus、Cochrane Library 和 Embase 等电子数据库中检索从建库至 2023 年 7 月的研究，之后更新检索至 2024 年 12 月，并手工检索已识别文章的参考文献，以查找潜在相关文献。详细检索策略见补充文件 S1。

检索到的文献先导入 Microsoft Excel 工作表，依据预设标准筛选标题和摘要，再对符合条件的文献进行全文筛选。由两名独立审稿人参与研究选择和数据提取，若有分歧，通过共识或与第三名审稿人讨论解决。使用乔安娜?布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）病例对照研究和队列研究检查表评估纳入研究的偏倚风险，该检查表分别包含 10 个（病例对照研究）和 11 个（队列研究）项目，每个问题回答 “是”“否”“不清楚” 或 “不适用”。

数据合成

由于数据在参与者队列（单诊所、多诊所、国家数据库和登记处）、暴露确定方式（医疗记录、访谈、混合方法、登记数据、参与者参数和数据链接）、癌症类型（乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌、甲状腺癌、结直肠癌、混合癌和所有部位癌）、研究设计（病例对照、前瞻性队列、回顾性队列、基于人群的队列、登记或数据库研究、病例队列研究）、报告的效应测量指标（比值比（odds ratio，OR）、风险比 / 率比（risk ratio/rate ratio，RR）、风险比（hazard ratio，HR）、发病率 / 标准化发病率（incidence rate/standardized incidence ratio）及 95% 置信区间（confidence interval，CI））和使用的 OIAs 类型等方面高度异质，故采用叙述性合成方法，将提取的证据以表格形式呈现并进行叙述性总结。

研究结果

研究选择过程

数据库检索共识别出 4705 条记录，参考文献检索发现 2 条，去重后筛选出 2704 篇非重复文章，经标题和摘要筛选，248 篇进入全文筛选，最终排除 218 篇，30 篇研究纳入本综述。排除原因包括病例报告、非英文、非不孕症相关、未涉及 OIAs、无感兴趣结局、儿科结局、重复、综述、混合暴露和定性研究等。研究选择过程详见图 1（文中略）。

纳入研究的特征

纳入的 30 项研究发表于 1994 - 2024 年，来自以色列、澳大利亚、挪威、美国、英国、丹麦、荷兰、瑞典、法国和意大利等国家。数据主要来源于患者就诊诊所的医疗记录或相关国家数据库。暴露因素通过访谈、问卷、医疗和临床记录、记录链接、国家处方登记等方式确定，结局则通过记录链接、国家癌症登记处、人口登记处、肿瘤学国际疾病分类、医疗或癌症登记记录、病理登记处、死亡证明及问卷报告等获取。各项研究具体特征详见文中表格 1。

纳入研究的方法学质量

纳入研究整体质量良好，在设计、实施和分析中均恰当处理了研究方法。但 Potashnik 等人的研究在混杂因素及应对策略方面信息不足，被评为 “不清楚”；Doyle 等人的研究未提及混杂因素，在局限性中说明。详细方法学质量评估见补充文件 S3。

癌症风险与 OIAs 的关联

1. 各类癌症：7 项研究报告了 OIAs 与各类癌症的风险关联。部分研究表明 OIAs 与癌症无显著关联；部分研究发现 OIAs 与黑色素瘤等特定癌症相关；还有研究指出 OIAs 与乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等多种癌症风险增加有关。例如，Doyle 等人的研究显示 OIAs 与乳腺癌（OR 11.8；95% CI 5.9 - 20.8）、子宫癌（OR 12.0；95% CI 9.8 - 17.3）等多种癌症风险显著增加相关；而 Potashnik 等人的研究则未发现显著关联。
2. 子宫内膜癌：2 项研究报告了 OIAs 与子宫内膜癌的关联，均未发现显著相关性。Benshushan 等人的研究中，病例组和对照组暴露参与者比例相同；Brinton 等人的研究中，CC（HR 1.39；95% CI 0.96 - 2.01）、促性腺激素（HR 1.34；95% CI 0.76 - 2.37）及两者联合（HR 1.77；95% CI 0.98 - 3.19）与子宫内膜癌风险均无显著关联。
3. 卵巢癌：6 项研究探讨了 OIAs 与卵巢癌的关系，多数研究未发现显著关联。Mosgaard 等人的研究曾报道 OIAs 药物使用与交界性癌症风险增加有关（HR 2.19；95% CI 1.24 - 3.85），但亚组分析后该关联不成立；Trabert 等人的研究则发现使用 CC 且未生育的女性卵巢癌风险显著升高（RR 3.63；95% CI 1.36 - 9.72），不过总体风险未增加。
4. 乳腺癌：8 项研究分析了 OIAs 与乳腺癌风险的关系，多数未发现显著关联。仅 Lerner - Geva 等人的研究表明 CC 与乳腺癌风险显著升高有关（OR 1.40；95% CI 1.05 - 1.83），其他 OIAs 则无此关联。
5. 子宫癌：2 项研究涉及 OIAs 与子宫癌的关联。Jensen 等人的研究未发现 OIAs（如 CC、促性腺激素等）与子宫癌风险存在显著关联；而 Althuis 等人的研究显示，CC 使用与未生育、肥胖及两者兼具的女性子宫癌风险增加显著相关（RR 分别为 3.49（95% CI 1.3 - 9.3）、6.02（95% CI 1.2 - 30.0）、12.52（95% CI 1.5 - 108.0））。
6. 结直肠癌：仅 M?ller 等人的研究记录了结直肠癌与 OIAs 的关系，发现 CC 与结直肠癌风险降低显著相关（HR 0.68；95% CI 0.50 - 0.93），其他 OIAs 无此关联。
7. 甲状腺癌：2 项研究探讨了 OIAs 与甲状腺癌的风险关联。Hannibal 等人的研究表明 CC（RR 2.28；95% CI 1.08 - 4.82）和孕酮（RR 10.14；95% CI 1.93 - 53.33）使用与甲状腺癌风险增加显著相关；Lindquist 等人的研究发现孕酮与总体甲状腺癌（HR 1.63；95% CI 1.07 - 2.48）和乳头状甲状腺癌（HR 1.66；95% CI 1.04 - 2.65）风险增加显著相关。

讨论

本综述纳入的研究来自多个国家，时间跨度近三十年，有助于了解全球对 OIAs 的研究情况，为后续研究提供参考。研究中确定暴露和结局的方法多样，增强了数据的可信度，但在个人访谈和回顾性研究中需注意回忆偏倚。

在特定癌症风险方面，OIAs 与乳腺癌、子宫癌的关联存在争议，研究设计、样本量、方法学、结局评估和效应测量报告的差异可能是导致不一致结果的原因，需进一步研究明确。OIAs 与非霍奇金淋巴瘤（Non - Hodgkin lymphoma，NHL）存在显著关联，雌激素和其他生殖激素可能通过影响免疫系统，在淋巴瘤发生的多个阶段发挥作用，但关于药物类型、剂量和使用时长对 NHL 风险的影响还需更多研究。

对于结直肠癌，虽有研究表明 CC 可能有保护作用，但其他研究结果不一致，需进一步确认。OIAs 与甲状腺癌存在显著关联，尤其是孕酮，但 CC 的影响存在争议，需深入研究潜在机制。总体而言，目前证据无法明确 OIAs 与癌症风险的显著关联，尽管部分研究显示与特定癌症存在关联。

研究局限性与未来方向

本综述存在一定局限性。首先，语言限制可能导致部分研究被排除，但全面的数据库检索已尽量收集信息。其次，数据的高度异质性限制了荟萃分析，未来应探索定量数据的合并。再者，OIAs 类型、使用时间、参与者特征等因素可能影响研究结果，未来需进行亚组分析。此外，随访时间、OIAs 暴露时长、对照组选择、OIAs 方案、联合用药、剂量、治疗时长及非标准化使用等因素也可能影响结果，患者人口统计学和基线特征在纳入研究中未得到一致处理，可能引入偏倚。未来研究应关注这些因素，同时探索肥胖、产次、多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）、生化参数和补充剂等混杂变量对 OIAs 相关癌症风险的影响。

结论

目前证据无法支持 OIAs 会增加所有类型癌症风险的假设，但 OIAs 与非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌存在正相关。未来需针对个体药物和癌症进行更多定量研究，以明确 OIAs 与癌症风险的关系。