综述：解锁抗体 - 药物偶联物（ADCs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中靶向分子生物标志物的治疗潜力

《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》：Unlocking the therapeutic potential of antibody–drug conjugates in targeting molecular biomarkers in non-small cell lung cancer

这篇综述聚焦非小细胞肺癌，阐述了抗体 - 药物偶联物（ADCs）的治疗潜力。探讨了多种关键靶点如 c-MET、TROP-2 等，分析其临床应用、面临挑战及未来方向，为 NSCLC 治疗提供新思路，值得关注。

　　

非小细胞肺癌治疗现状与抗体 - 药物偶联物概述

非小细胞肺癌（NSCLC）在全球范围内是一种常见且致命的恶性肿瘤，约占肺癌病例的 85%。它可细分为腺癌（NSCLC-AC）、鳞状细胞癌（NSCLC-SCC）和大细胞癌。多数 NSCLC 患者确诊时已处于晚期，预后较差，5 年生存率仅 2 - 20%。目前，对于有分子改变的 NSCLC 患者，靶向治疗是标准治疗方案；而对于无驱动基因突变的患者，则采用免疫治疗，如使用程序性细胞死亡配体 - 1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂。然而，免疫治疗和靶向治疗都面临耐药和复发问题，急需新的治疗方法。

抗体 - 药物偶联物（ADCs）是一种创新的抗癌药物，它巧妙地结合了单克隆抗体（mAb）的靶向选择性和化疗药物的细胞毒性。ADCs 的结构包括抗体、有效载荷和连接子，其作用机制较为复杂。首先，抗体特异性地结合癌细胞表面的靶抗原，减少脱靶毒性；随后，ADC - 抗原复合物被细胞内化，与溶酶体融合并释放细胞毒性药物。细胞毒性有效载荷通常包含微管破坏剂、拓扑异构酶抑制剂或 DNA 裂解剂等。ADCs 不仅能对靶抗原阳性的肿瘤细胞产生细胞毒性，其代谢产物还可通过旁观者杀伤效应杀死邻近肿瘤细胞，在肿瘤微环境（TME）存在靶异质性时具有显著优势。目前，已有多种 ADCs 获批用于治疗乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤，在肺癌治疗领域也有众多 ADCs 处于临床试验阶段。

用于 NSCLC 治疗的有前景的 ADC 靶点

1. c-MET：c-Mesenchymal-epithelial transition factor-1（c-MET）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，也是肿瘤发生的驱动因素。它编码的蛋白酪氨酸激酶参与调节细胞分化、增殖、运动和凋亡等重要过程。在肿瘤细胞中，MET 的激活方式多样，包括受体和配体过表达、基因扩增、基因突变和染色体重排等。在 NSCLC 中，MET exon 14 跳跃改变和 MET 基因拷贝数增加（CNG）与疾病进展相关，且 MET 基因扩增是 EGFR 靶向治疗耐药的原因之一。虽然传统的 c-MET 抑制剂在高 HGF 浓度的肿瘤细胞系中有一定疗效，但对低 HGF 水平的肿瘤细胞敏感性较低，且容易产生耐药性。

针对 c-MET 突变和扩增，目前开发了多种 ADCs。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）已获得 FDA 批准，用于治疗 EGFR 野生型、c-MET 突变的晚期 / 转移性非鳞状 NSCLC。在 LUMINOSITY（NCT03539536）2 期试验中，该药物在 EGFR 野生型、c-MET 高表达和中等表达的非鳞状 NSCLC 患者中展现出一定疗效，但在鳞状细胞癌患者中效果不佳。REGN5093-M114 和 MYTX-011 也正在进行临床试验，评估其在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性和有效性。

2. TROP-2：人滋养层细胞表面抗原 2（TROP-2）是一种有前景的分子生物标志物，在多种上皮癌（包括 NSCLC）中高表达。它由肿瘤相关钙信号转导蛋白（Tacstd2）基因编码，是一种跨膜糖蛋白和细胞内钙信号转导器，其下游信号通路支持肿瘤细胞的存活、增殖、迁移和侵袭。TROP-2 在 NSCLC-SCC 中的过表达更为常见，且与不良预后和肺癌特异性死亡率相关。

目前有 Datopotamab deruxtecan、Sacituzumab govitecan 和 SKB264 等 ADC 分子正在针对 TROP-2 进行研究。Datopotamab deruxtecan 在 TROPION-PanTumor01（NCT03401385）试验中显示出良好的疾病控制率（87%）和可接受的安全性，但部分患者出现了间质性肺病（ILD）。多项临床试验正在评估其与免疫治疗药物联合使用的效果，有望改变晚期 NSCLC 的治疗格局。Sacituzumab govitecan 在 IMMU-132-01 试验中对晚期上皮癌（包括 NSCLC）患者有一定疗效，但该试验未进行免疫组化（IHC）分析以评估 TROP-2 阳性情况，未来研究应关注 TROP-2 表达与药物抗肿瘤反应的相关性。

3. CEACAM₅：癌胚抗原相关细胞黏附分子 - 5（CEACAM₅）属于 CEACAM 家族，是一种高度糖基化的蛋白质，位于细胞表面。它对 p38 活性有抑制作用，参与调节细胞增殖、分化、死亡、迁移和侵袭等过程。在 NSCLC 的临床前研究中，发现 CEACAM₅在人 NSCLC 组织和细胞中过表达，且与患者的临床病理状态相关，其表达和作用涉及 p38-Smad2/3 信号通路，因此被认为是 NSCLC 的潜在治疗靶点。

Tusamitamab ravtansine（SAR408701）是针对 CEACAM₅的 ADC，在首次人体研究中展现出良好的安全性和一定的疗效。在对 92 例非鳞状 NSCLC 且 CEACAM₅表达为中高水平的患者的进一步评估中，近一半患者在治疗 1 年多后仍有部分缓解，显示出持久的反应和长期益处。

4. EGFR：表皮生长因子受体（EGFR）是 ERBB 家族的酪氨酸激酶受体。当细胞外配体与 EGFR 结合后，会引发受体的同源或异源二聚化，激活细胞内的 PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/RAF/MAPK 等信号通路，从而控制细胞增殖、转移并抑制细胞凋亡。在 NSCLC 中，EGFR 突变主要发生在受体酪氨酸激酶结构域的 18 - 21 外显子，常见的突变类型包括 EGFR 19 缺失和 EGFR L858R 点突变，还有一些较少见的突变类型。EGFR 突变常见于女性、不吸烟或轻度吸烟的人群，以及亚洲人和 NSCLC-AC 患者。

目前，检测 EGFR 突变的方法主要有 DNA 直接测序、实时聚合酶链反应（RT-PCR）和片段长度分析等。对于晚期或转移性 EGFR 突变肿瘤患者，标准治疗方法是使用第一代或第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），但这些药物存在剂量限制毒性和耐药性问题。第三代 EGFR - TKI 奥希替尼（osimertinib）成为 T790M 阳性且对早期 TKIs 耐药的 NSCLC 患者的标准治疗方案。由于传统疗法的局限性，ADCs 在 EGFR 突变 NSCLC 治疗中的应用受到关注，MRG003 目前正在进行治疗 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的 2 期研究。

5. HER₂：人表皮生长因子 - 2（HER₂）基因，又称 ErbB2，是一种原癌基因，属于 ERBB 受体酪氨酸激酶家族。HER₂改变包括基因扩增、过表达和点突变，在肺腺癌中较为常见，尤其是女性、亚洲人、不吸烟或轻度吸烟的患者，且在 III-IV 期 NSCLC 患者中患病率最高。HER₂突变可通过 RT-PCR 或基因测序检测，HER₂扩增可通过荧光原位杂交（FISH）、酶联免疫吸附测定（ELISA）或下一代测序（NGS）检测，HER₂过表达可通过 IHC 检测。

HER₂突变肿瘤的治疗方法包括 HER₂ - TKIs、抗 HER₂抗体和 ADCs。Trastuzumab Emtansin（T-DM1）是 FDA 批准用于 HER₂阳性乳腺癌的 ADC，在 NSCLC 中的数据尚不明确。多项临床试验评估了 T-DM1 在 HER₂突变或过表达 NSCLC 患者中的疗效，结果显示出一定的临床活性，但也存在一些毒性反应。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种广泛应用于多种恶性肿瘤的 HER₂靶向剂，在 NSCLC 的临床试验中展现出良好的疗效，但 ILD 的发生是一个挑战。A166 在治疗 HER₂阳性或 HER₂扩增的实体瘤患者的 1 期研究中显示出有前景的临床疗效和可接受的安全性。

6. HER₃：HER₃，又称 ErbB3，是 EGFR 受体家族成员。与配体神经调节蛋白 1 或 2 结合后，HER₃可发生同源或异源二聚化，激活下游促进细胞存活和增殖的信号通路。在 NSCLC 患者中，HER₃过表达与转移增加、生存时间缩短和对 anti-EGFR/HER₂疗法耐药相关，因此成为 EGFR 和 HER₂突变病例的潜在治疗靶点。HER₃过表达常见于局部晚期或转移性腺癌患者，可通过 NGS、IHC、PCR 或 FISH 分析检测。

Patritumab deruxtecan（HER₃ - DXd/U3 - 1402）是一种正在进行 1 期临床试验的 ADC。在针对 EGFR 突变且接受过 TKIs 治疗的晚期 / 转移性 NSCLC 患者的试验中，HER₃ - DXd 展现出一定疗效，基于此，FDA 授予其突破性疗法认定。该药物在剂量扩展阶段对无 EGFR 突变但接受过铂类化疗或联合免疫治疗的 NSCLC 患者也显示出一定活性，为 NSCLC 治疗提供了新的选择。

ADC 监测和给药面临的挑战

ADCs 在临床应用中面临诸多挑战。首先，确保药物有效载荷在血液循环中的稳定性至关重要，需在到达靶位点后才释放有效载荷，以避免脱靶毒性和疗效不佳。同时，需要深入了解 ADCs 的药代动力学特征，预测其在肿瘤组织中的积累程度，减少对健康细胞的影响。其次，优化 ADCs 的剂量方案和给药时间表也颇具挑战，需考虑个体患者差异、有效载荷药代动力学、肿瘤类型和分期等因素。此外，ADCs 中的 mAbs 可能具有免疫原性，引发机体产生抗 ADC 抗体，影响药物疗效和安全性，导致过敏反应或疗效不佳。

在成像和诊断方面，目前难以追踪 ADC 到达肿瘤部位的过程。实时成像技术有助于判断 ADC 是否靶向预期肿瘤部位，同时还需开发定量 ADC 浓度和药物 - 抗体比率的技术，以提高治疗的精准性和可靠性。ADCs 的成本也是限制其广泛应用的因素之一，其研发和生产成本较高，导致治疗费用昂贵，在资源有限的医疗系统中难以普及。解决这些问题需要多学科协作，包括研究人员、监管机构、临床医生和药剂师的共同努力。

纳米技术干预和先进药物递送平台

纳米医学是一种基于药物递送的方法，通过将药物包裹在纳米颗粒中，提高药物递送效率。纳米颗粒可由有机物质（如脂质体、树枝状聚合物和纳米凝胶）或无机物质（如金纳米颗粒、顺磁性镧系离子和量子点）制成。将抗体与纳米颗粒包裹的药物结合形成抗体偶联纳米颗粒（ACNPs），结合了纳米颗粒和单克隆抗体的优势，可在肿瘤部位实现高药物负载，提高靶向性和递送效率，减少药物泄漏。

与 ADCs 相比，ACNPs 具有更高的药物 - 抗体比率，可控制药物释放，降低毒性并提高疗效，还能负载更广泛的化疗药物，其表面大量的抗体可产生多价效应，增强亲和力。多项研究表明 ACNPs 在肺癌治疗中具有潜力，如负载西妥昔单抗和阿霉素的葡聚糖包被 Fe₃O₄磁性纳米颗粒能更有效地抑制 NSCLC 细胞系 A549 的增殖；同时递送 PLK1 抑制剂和 PD-L1 抗体的纳米颗粒可降低药物剂量，克服剂量相关毒性；P - 糖蛋白抗体偶联的紫杉醇 PEG 包被免疫脂质体对耐紫杉醇的肺癌细胞具有更强的杀伤作用。然而，ACNPs 在癌症治疗中的应用也面临挑战，包括靶向纳米颗粒的设计和生产、缺乏 3 期临床数据以及对其在人体内的递送和相互作用了解有限等。

未来展望

ADCs 在 NSCLC 临床试验中已展现出一定疗效，但仍有提升空间。优化 ADC 的结构可增强抗肿瘤活性并降低毒性，精准的靶标结合、内化和有效载荷释放过程对发挥 ADC 疗效至关重要，但这些过程也可能导致 ADC 耐药。目前，对 ADC 耐药机制的了解还不够深入，如药物外排泵上调、SLC46A3 表达缺失和 FOXO3α 表达增加等与耐药相关，但耐药是否由靶抗原编码基因和溶酶体途径的二次突变或靶抗原从细胞表面脱落引起尚不清楚，表观遗传机制在 ADC 靶标表达调控中的作用也有待进一步研究。

ADCs 的安全性也是一个重要问题，许多临床试验报告了意外的剂量限制毒性（DLTs）。例如，Trastuzumab deruxtecan 治疗患者中出现 ILD，需要识别潜在风险因素并加强监测以降低死亡率。此外，在临床环境中识别 ADC 的细胞表面靶标存在挑战，肿瘤标本的异质性可能导致对靶抗原的高估或低估，同时也需要明确更高的靶标表达是否能带来更好的治疗反应。在患者选择方面，目前对于 ADC 治疗的最佳纳入参数尚不明确，一些试验进行了预筛选以招募特定靶标表达的患者，但仍需进一步探索。

联合治疗为 ADC 的应用带来了新方向。例如，EGFR TKIs 可增加 HER₃表达，为 EGFR TKIs 与 HER₃靶向 ADC 联合治疗提供了理论依据；ADC 与免疫治疗联合可促进免疫原性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫，但联合治疗可能导致肺炎等肺部毒性，需要谨慎监测。此外，还有多种策略可改进 ADC 治疗，如设计双特异性 ADC、双有效载荷 ADC，开发非细胞毒性有效载荷，以及将化疗有效载荷直接与 PD-1 抗体结合等。C’Dot 药物偶联物（CDCs）具有高载药量、低免疫原性和高穿透性等优势，有望用于治疗 NSCLC 脑转移。

结论

经过数十年的研究，NSCLC 已成为精准肿瘤学的典型疾病。靶向免疫治疗虽取得一定进展，但耐药和疾病进展问题限制了其疗效。ADCs 作为新型治疗药物，具有更高的靶标特异性，可减少传统化疗药物的脱靶毒性，在晚期 NSCLC 患者中展现出有前景的临床结果。部分 ADCs 已获 FDA 批准用于治疗经大量预处理的 NSCLC 患者，但在初治患者和早期阶段的应用仍有待探索。一些临床试验显示 ADCs 可靶向低表达肿瘤，拓宽了其治疗范围。未来应设计更多聚焦于临床疗效与生物标志物表达相关性的临床研究，进一步探索 ADC 与免疫治疗和靶向治疗联合的方案。尽管面临耐药、安全性等挑战，但 ADCs 有望开启 NSCLC 精准肿瘤学的新时代。