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耳鸣严重影响患者生活质量，还常伴发焦虑等精神问题。为探寻治疗耳鸣的新途径，研究人员开展了基于左旋甘遂烷型克罗烷二萜衍生物（L1 - 8）对毒蕈碱型乙酰胆碱 M1 受体（mAChR M1）变构调节的研究。结果显示，L4 衍生物或可用于治疗耳鸣，这为耳鸣治疗药物研发提供了新方向。
耳鸣，就像一只在耳朵里不停鸣叫的 “小恶魔”，折磨着全球约 7000 万人。它不仅会让人听到不存在的声音，还常常与焦虑、抑郁等精神问题相伴，严重影响患者的生活质量。目前，针对耳鸣的有效治疗手段十分有限，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，巴西多个研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》上。研究聚焦于左旋甘遂烷型克罗烷二萜衍生物（L1 - 8），旨在探究其对慢性耳鸣的治疗潜力，关键靶点为毒蕈碱型乙酰胆碱 M1 受体（mAChR M1）。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是结构虚拟筛选（SBVS），通过与 ChEMBL 数据库中化合物对比，预测 L1 - 8 衍生物的生物活性及潜在作用靶点；二是进行药代动力学（ADME）研究，利用多种软件预测化合物的吸收、分布、代谢和排泄等特性；三是开展分子对接和分子动力学模拟，探究化合物与 mAChR M1 的相互作用及结合稳定性。
下面来看具体的研究结果：
- 虚拟筛选靶点选择：经结构虚拟筛选发现，L1 - 8 衍生物与 mAChR M1 的其他配体结构相似，尤其是 L1、L4 和 L8，它们与数据库中至少 114 种 mAChR M1 配体结构相似，同时部分化合物还与 CYP17A1 的底物结构相似。
- 拓扑分析和类药性质：拓扑分析表明，L4 衍生物的脂溶性（AlogP）较高，极性（TPSA）较低，更易穿过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统（CNS），且不太可能是 P - 糖蛋白（P - gp）底物，在 CNS 分布更具优势。
- 预测 ADME 性质：PAMPA 预测显示，L4 衍生物细胞通透性良好（Papp,A→B=1.9×10?5 cm/s），代谢稳定，全身分布广泛（预测相对 Vdss值为 4.91 L/kg），在 CNS 发挥作用的潜力较大。
- 代谢位点预测：代谢位点预测发现，L1 - 8 衍生物的呋喃环易发生芳香羟化，但 L3 和 L4 衍生物形成的羟基化代谢物反应性较低，引发肝损伤或与蛋白质、DNA 相互作用的可能性较小。
- 分子对接 mAChR M1：分子对接结果显示，L4 与 mAChR M1 形成的配体 - 受体复合物亲和力能量约为 - 8.7 kcal/mol，优于抑制剂噻托溴铵（TTP），且与 TTP 结合在同一相互作用位点，通过疏水作用与 Tyr106、Trp378 等残基相互作用。
- 分子动力学模拟：RMSD 分析表明，L4 与 TTP 对 mAChR M1 受体结构变形影响相似，系统相对稳定；氢键分析显示，L4 和 TTP 都与受体抑制位点的残基形成氢键，证实了它们与受体结合的特异性；MM/GBSA 分析则表明，L4/M1 系统比 TTP/M1 系统结合自由能更低，稳定性更强。
综合研究结果和讨论部分，该研究意义重大。结构虚拟筛选确定了 mAChR M1 是 L1 - 8 衍生物的潜在作用靶点，ADME 测试表明 L4 最适合针对 CNS 的治疗。分子对接和动力学模拟进一步证实 L4 能有效与 mAChR M1 活性位点残基相互作用，且与 TTP 相比，L4 与受体结合更稳定。这一系列研究为耳鸣的治疗提供了新的潜在药物选择，为后续开发基于克罗烷二萜衍生物的抗耳鸣药物奠定了理论基础，有望为广大耳鸣患者带来新的希望。
