TSH 通过 PI3K/AKT/CREB 通路调控 CYP4B1 助力攻克亚临床甲减性心肌肥厚难题

为探究亚临床甲减（SCH）与心力衰竭、心肌肥厚的潜在机制，研究人员开展了相关研究。体外实验用促甲状腺激素（TSH）处理心肌细胞，体内实验用心脏特异性 TSHR 基因敲除小鼠诱导心肌肥厚。结果表明 TSH/TSHR 影响心肌细胞肥大，CYP4B1 有望成为治疗靶点，为 SCH 治疗提供新思路。

　　亚临床甲减（SCH）与心力衰竭和心肌肥厚密切相关，但其潜在机制尚不清楚。研究人员将用促甲状腺激素（TSH）处理的心肌细胞作为体外模型，给心脏特异性促甲状腺激素受体（TSHR）基因敲除小鼠（CKO）注射异丙肾上腺素（ISO）以在体内诱导心肌肥厚。评估小鼠的血清游离甲状腺素（FT₄）、促甲状腺激素（TSH）水平、心脏重量、体重和胫骨长度，通过 M 型心脏超声分析心脏功能，用免疫组化、苏木精 - 伊红染色和小麦胚芽凝集素（WGA）染色检测心脏组织的病理变化，利用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）评估心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）、α- 肌球蛋白重链（α-MHC）和 β- 肌球蛋白重链（β-MHC）的 mRNA 水平，用蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测相关通路蛋白。此外，还通过转录组测序分析和双荧光素酶报告基因实验验证相关分子机制。

结果显示，促甲状腺激素（TSH）显著促进心肌细胞肥大。同时，心脏特异性促甲状腺激素受体（TSHR）基因敲除显著减轻了异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌肥厚，表现为细胞尺寸减小、心脏重量与体重比（HW/BW）和心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）降低，以及肥厚基因表达改善。进一步的转录组测序结果表明，促甲状腺激素（TSH）在体外可显著促进细胞色素 P450 4B1（CYP4B1）的表达，敲低细胞色素 P450 4B1（CYP4B1）可抑制促甲状腺激素（TSH）诱导的心肌细胞肥大。进一步的机制研究揭示，促甲状腺激素（TSH）通过磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B / 环磷腺苷效应元件结合蛋白（PI3K/AKT/CREB）信号通路调节细胞色素 P450 4B1（CYP4B1）的表达，双荧光素酶实验证明环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）通过与细胞色素 P450 4B1（CYP4B1）的启动子区域结合促进其转录。

总体而言，研究结果突显了促甲状腺激素（TSH）/ 促甲状腺激素受体（TSHR）对心肌细胞肥大的直接影响，并提出细胞色素 P450 4B1（CYP4B1）是减轻亚临床甲减（SCH）患者心肌肥厚的有前景的靶点。