甲状旁腺功能减退症治疗新突破：传统与创新疗法的碰撞

《L'Endocrinologo》：La gestione terapeutica dell’ipoparatiroidismo: tra terapia convenzionale e nuove prospettive

甲状旁腺功能减退症（Hypoparathyroidism）治疗面临挑战，传统疗法无法充分控制病情且有副作用。研究人员探索创新疗法，如 PTH 替代疗法等。结果显示新疗法前景良好，但长期效果待研究。这为改善患者治疗带来希望。

　　甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，患者常被低钙血症、高磷血症以及甲状旁腺激素（PTH）水平异常所困扰。想象一下，身体里的 “钙磷平衡卫士” 甲状旁腺出了问题，钙和磷的代谢就像脱缰的野马，失去了控制。多数情况下，甲状腺或甲状旁腺手术的意外伤害是 “罪魁祸首”，约占发病原因的 75%。传统治疗方法不直接补充 PTH，而是依靠口服钙和活性维生素 D 来缓解症状。然而，这种 “补救式” 的治疗并不完美，相当一部分患者的生化指标无法得到有效控制，持续遭受着如手脚和口周麻木、肌肉痉挛等症状的折磨，生活质量大打折扣，还可能面临肾功能不全等并发症的威胁。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

为了攻克这一难题，来自意大利米兰大学临床与社区科学系（Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano）以及米兰 Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico 基金会内分泌科（S.C. di Endocrinologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico）的研究人员 Giulia Del Sindaco 和 Giovanna Mantovani 展开了深入研究。他们对甲状旁腺功能减退症的治疗进行了全面的探索，涵盖传统疗法与创新疗法。研究结果表明，虽然目前的创新疗法展现出了一定的潜力，但仍需要更多的研究来确定其长期安全性和有效性。这一研究成果发表在《L'Endocrinologo》杂志上，为甲状旁腺功能减退症的治疗开辟了新的思路，为后续的研究和临床实践提供了重要的参考。

研究人员主要采用了临床研究的方法。针对不同的治疗方式，选取了相应的患者队列进行观察和分析。如在评估 PTH (1 - 34)、PTH (1 - 84) 等治疗效果时，纳入了患有甲状旁腺功能减退症的成年患者；在研究新型药物如 Palopegteriparatide、Eneboparatide 时，同样选取了符合条件的患者群体进行临床试验，通过对比不同治疗组的各项指标来评估疗效和安全性 。

传统疗法

传统治疗甲状旁腺功能减退症主要依靠口服钙剂和活性维生素 D，然而这一方法存在诸多弊端。治疗过程中常出现胃肠道不耐受和高钙尿症等副作用，即便小心监测，患者仍可能出现血钙波动，难以维持稳定的血钙水平。而且，传统疗法无法解决 PTH 介导的肾脏钙重吸收缺失问题，这使得患者肾功能受损风险增加，同时还伴随着一系列并发症，严重影响患者生活质量。许多患者即便接受治疗，仍会出现手脚麻木、肌肉僵硬等症状，部分患者甚至会面临危及生命的严重低钙血症。

新治疗方法

1. 甲状旁腺移植和微囊化：自体甲状旁腺移植是外科手术患者的一种选择，Wells 方法较为常用，即先冷却甲状旁腺组织，再植入肌肉或皮下组织。还有新策略提出原位保留部分甲状旁腺，仅移植特定位置的腺体，以降低永久性甲状旁腺功能减退风险。异体移植虽可作为替代，但存在组织排斥问题。微囊化技术在临床前研究中表现出保护移植细胞免受免疫排斥的潜力，不过在甲状旁腺功能减退症治疗中应用还面临诸多挑战，如微胶囊数量、细胞含量及植入位置等问题尚未明确，需要进一步研究确定。
2. PTH(1 - 34)：PTH (1 - 34)（特立帕肽，Teriparatide）含有 PTH 分子的 N 端部分，对激素生理作用至关重要。它最初被批准用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，后来也用于成人慢性甲状旁腺功能减退症的治疗。由于其血浆半衰期短，仅 1 小时，为维持血钙正常，需每日注射两次或持续泵注。持续泵注能更好地控制血钙水平，减少尿钙排泄，降低 PTH (1 - 34) 总用量。
3. PTH(1 - 84)：PTH (1 - 84)（商品名 Natpar）是首个获批用于治疗传统疗法控制不佳的甲状旁腺功能减退症的非传统疗法，其半衰期约 3 小时，可每日皮下注射一次，对钙磷代谢影响更稳定。临床试验表明，使用 rhPTH (1 - 84) 治疗的患者，部分可减少钙剂和活性维生素 D 用量，降低血磷水平，但在降低尿钙排泄方面效果不明显。该疗法会导致血钙波动，且治疗初期会使骨转换标志物升高，骨密度则保持稳定。由于给药装置问题，rhPTH (1 - 84) 于 2024 年底全球停产。
4. 持续皮下输注 PTH（CSPI）：鉴于 PTH (1 - 34) 和 PTH (1 - 84) 半衰期短，持续皮下输注 PTH（CSPI）可模拟 PTH 生理分泌动态。研究显示，与每日两次皮下注射 PTH (1 - 34) 相比，CSPI 控制血钙所需剂量更少，能减少血钙波动和尿钙排泄，对传统疗法无效的儿童甲状旁腺功能减退症也有积极效果。但考虑到动物模型中存在骨肉瘤风险，CSPI 目前仍为实验性非标签疗法，可能会被长效药物替代。
5. 创新药物：Palopegteriparatide（TransCon PTH）是一种长效 PTH 类似物，半衰期达 60 小时，通过延长释放 PTH (1 - 34)，能稳定维持 24 小时 PTH 水平。临床试验表明，使用该药物的患者可停用传统疗法，维持正常血钙和血磷水平，减少尿钙排泄，改善生活质量，且耐受性良好。目前已获 EMA 和 FDA 批准，在意大利也已获批，正在评估报销事宜。Eneboparatide（AZP - 3601）是一种新型长效 PTH 类似物，由 PTH 和 PTHrP 部分氨基酸序列组成。临床前研究显示其能有效提高血钙水平，减少尿钙排泄，稳定骨密度。一项 2 期临床试验表明，多数患者使用后可停用传统疗法，且耐受性良好，目前 3 期临床试验正在进行中。钙敏感受体（CaSR）拮抗剂（如 Encaleret）用于治疗 1 型常染色体显性低钙血症（ADH1）。CaSR 功能获得性突变会导致 ADH1，使 PTH 分泌减少，尿钙排泄增加。Encaleret 可纠正低钙血症，减少高钙尿症，升高 PTH 水平，但长期的骨骼和肾脏影响仍需进一步研究，目前一项国际 3 期临床试验正在进行中。
6. 新兴疗法：口服 PTHR1 激动剂（PCO371）在 1 期研究中因导致肝酶升高而中断；口服 PTH (1 - 34) 复合物的初步研究显示可维持血钙和血磷在目标范围内，但还需更多研究验证。

研究人员通过对甲状旁腺功能减退症多种治疗方法的研究，发现传统疗法存在局限性，而创新疗法虽展现出前景，但在长期安全性和有效性方面仍需深入研究。这一研究为临床医生提供了更全面的治疗思路，推动了甲状旁腺功能减退症治疗领域的发展，为未来优化治疗方案、改善患者生活质量奠定了基础，也为后续研究指明了方向，促使更多科研人员关注并投入到该疾病的研究中，有望找到更安全、有效的治疗方法。