成功应用西罗莫司治疗携带新型CARD11基因突变的BENTA患者：病例报告与文献综述揭示婴幼儿高风险特征

《Journal of Clinical Immunology》：Successful Treatment with Sirolimus of a Patient with a Novel CARD11 Germline Mutation in B-Cell Expansion with Nuclear Factor Kappa B and T-Cell Anergy: Case Report and Literature Review

日本名古屋大学团队针对罕见免疫缺陷病B细胞核因子κB扩增伴T细胞失能（BENTA）开展研究，通过全外显子测序发现新型CARD11 p.Leu251Pro胚系突变，结合文献系统分析34例患者数据，首次证实西罗莫司可有效缓解气道梗阻症状，揭示3岁以下患儿存在致死性噬血综合征和机会性感染高风险，为临床干预提供关键依据。论文发表于《Journal of Clinical Immunology》

　　

在免疫学的神秘王国里，B细胞核因子κB扩增伴T细胞失能（BENTA）犹如一个戴着天使面具的恶魔——这种由CARD11基因功能获得性突变引发的罕见免疫缺陷病，初期表现为看似良性的多克隆B淋巴细胞增多，却暗藏致命杀机。2012年首次报道以来，全球仅零星记录数十例病例，但婴幼儿患者中高达43%的死亡率敲响警钟。更棘手的是，现有诊疗指南对BENTA的干预策略尚未达成共识，特别是针对进行性气道梗阻等危急并发症缺乏有效方案。面对这一临床困境，名古屋大学医学系研究科团队在《Journal of Clinical Immunology》发表突破性研究，通过分子诊断与治疗创新的双重奏，为破解BENTA的生死谜题带来新曙光。

研究团队采用全外显子测序（WES）结合Sanger验证对患儿进行基因诊断，通过AlphaFold2蛋白结构预测解析突变效应，并遵循PRISMA指南系统回顾34例文献病例。关键样本包括患儿外周血、口腔黏膜及趾甲来源的DNA，父母样本作为对照。

基因诊断方面，研究者从一名18月龄女童病例入手。该患儿5月龄时即出现3.55×10⁹/L的白细胞增多，后进展至196.9×10⁹/L的极端淋巴细胞增多。WES锁定CARD11基因c.752T>C（p.Leu251Pro）新发杂合突变，Sanger测序证实其胚系来源。AlphaFold2结构预测显示，该突变位于CARD11蛋白的 coiled-coil结构域，可能通过破坏自动抑制构象导致NF-κB信号持续激活。这一发现拓展了BENTA的突变谱，为分子诊断新增标志物。

临床干预部分记录了惊心动魄的治疗历程。患儿因腺样体肥大导致睡眠呼吸暂停，糖皮质激素虽暂时缓解症状，但减量后病情反复。研究者创新性启用mTOR抑制剂西罗莫司（1 mg/m²/天），2个月内即见支气管狭窄改善，10个月后脾肿大完全消退。胸部CT动态监测显示，西罗莫司不仅控制淋巴细胞增殖，更能逆转气道周围组织增生，这一发现为BENTA相关呼吸窘迫提供了首个靶向治疗方案。

文献系统分析揭示"年龄双峰"生存规律。34例患者中，15例无需特殊治疗自然缓解，但6例死亡均集中于3岁以下群体——2例死于难治性噬血细胞综合征，4例殁于机会性感染。值得注意的是，所有存活超过3岁的患者均获得长期生存，暗示婴幼儿期是干预关键窗口。数据同时显示，CD19⁺ B细胞中位数达6.9×10⁹/L，且以 na?ve B细胞（CD19⁺CD20⁺CD27^-IgD⁺）为主，这一免疫表型为疾病监测提供量化指标。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，发现CARD11 p.Leu251Pro突变拓展了BENTA的遗传学认知；其次，证实西罗莫司通过抑制mTOR通路可同时控制淋巴细胞增殖和脏器损伤，确立其作为一线治疗的循证依据；更重要的是，通过大样本分析揭示"年龄依赖性风险分层"，为临床决策提供精准导航。研究者特别强调，对婴幼儿BENTA患者应实施积极监测，在出现气道受累或淋巴细胞极度增高时及时启动免疫调节治疗。该成果不仅改写BENTA诊疗范式，更为相关NF-κB信号异常疾病提供治疗新思路。