HLH相关基因变异与致命性COVID-19无显著关联：一项基于3269例重症患者的大规模遗传学研究

《Journal of Clinical Immunology》：No Association Between HLH-associated Gene Variants and Life-Threatening COVID-19

编辑推荐：针对COVID-19"细胞因子风暴"与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的遗传关联假说，由Karolinska Institute等机构组成的COVID Human Genetic Effort团队通过3269例重症与1373例轻症对照的基因负荷分析，发现HLH相关基因（PRF1/UNC13D等15个）的罕见杂合变异及PRF1 p.Ala91Val低功能变异均不增加COVID-19重症风险，为临床遗传咨询提供重要证据，发表于《Journal of Clinical Immunology》。

　　

当COVID-19疫情席卷全球时，部分患者出现的致命性"细胞因子风暴"现象引起了科学家的警觉。这种过度的炎症反应与一种名为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的罕见血液疾病有着惊人的相似之处——两者都表现为失控的免疫激活、高细胞因子血症和多器官损伤。更引人深思的是，HLH患者往往携带特定基因变异，特别是影响淋巴细胞毒性（如PRF1、UNC13D等）或干扰素信号通路（如IFNAR1、STAT1等）的基因。这不禁让人猜想：那些死于COVID-19的患者，是否也可能携带类似的遗传缺陷？

此前的小规模研究曾给出矛盾线索。有报道称在42例重症COVID-19患者中发现UNC13D和AP3B1基因罕见变异富集，另有一例携带STXBP2错义变异的患者出现显性负效应。但这些研究存在明显局限：样本量小、年龄混杂、族群代表性不足。为解开这个遗传学谜团，由Karolinska Institute的Laura E. Covill和Rockefeller University的Aurélie Cobat领衔的国际团队，依托COVID Human Genetic Effort（CHGE）联盟的强大资源，开展了一项迄今为止规模最大的HLH基因与COVID-19重症关联研究。

研究人员采用了多管齐下的技术策略：首先利用全外显子组或基因组测序技术分析了3269例血清阳性重症患者和1373例无症状/轻症对照的遗传数据；针对15个HLH核心基因（PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1、RHOG、NCKAP1L、CDC42、NLRC4、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、STAT2）进行基因负荷分析；特别关注外显子和剪接位点的罕见变异（gnomAD v2中MAF<0.001）；为消除族群混杂效应，使用前五个祖先主成分(PCs)进行校正；针对欧洲人群中常见的PRF1 c.272C>T(p.Ala91Val)低功能变异，额外进行病例-对照关联分析；通过单倍型共现分析排除假性复合杂合情况。

研究结果部分呈现了清晰的遗传学图谱：

1. 在调整祖先背景后，重症组与对照组之间15个HLH基因的罕见变异负荷无显著差异（OR≈1），提示这些基因的杂合变异并非COVID-19重症的主要遗传风险因素。
2. 对欧洲人群特异性分析显示，PRF1 p.Ala91Val变异在重症组(MAF=5.8%)与对照组(MAF=6.5%)的频率相近（OR=0.87, p=0.29），即便纯合携带者也未显示风险增加。
3. 深入排查发现，重症队列中不存在已知导致家族性HLH的双等位基因功能缺失(LoF)变异，而既往报道的致命性COVID-19伴双等位基因缺陷仅见于IFNAR1/IFNAR2/STAT1等干扰素信号基因。
4. 年龄分析揭示重症组平均年龄(62.4岁)显著高于对照组(47.7岁)，符合COVID-19已知的年龄风险梯度，但PRF1 p.Ala91Val携带者的年龄分布与总体趋势一致，排除了该变异的修饰效应。

这项研究通过严谨的遗传学分析得出了明确结论：HLH相关基因（特别是淋巴细胞毒性通路基因）的杂合变异与COVID-19重症风险无显著关联，常见的PRF1 p.Ala91Val低功能变异也不构成主要遗传危险因素。这些发现具有重要临床意义：一方面否定了先前小样本研究的阳性结论，为COVID-19遗传咨询提供了可靠依据；另一方面提示HLH与COVID-19细胞因子风暴可能存在不同的遗传基础——前者主要源于淋巴细胞毒性缺陷，后者更可能与干扰素信号异常相关。研究同时彰显了大样本量和严格族群校正的必要性，为未来感染性疾病遗传学研究树立了方法学标杆。值得注意的是，该研究虽排除了HLH基因的主流作用，但为特定亚群（如携带双等位基因干扰素信号缺陷者）的精准防控提供了线索，也为探索其他炎症相关基因留下了科学空间。