叶酸相关基因表达对 II 期结肠癌预后的预测价值：探索潜在生物标志物

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Prognostic value of folate-associated gene expression in stage II colon cancer

在 II 期结肠癌预后差异大的背景下，瑞典研究人员开展叶酸相关基因表达研究。他们分析相关基因表达与复发时间（TTR）等关系，发现低肿瘤 TYMS 表达与更差 TTR 相关，对判断预后和免疫治疗分层有意义。

　　在全球范围内，结直肠癌是一种极为常见且危害严重的癌症，发病率呈逐年上升趋势，尤其在 50 岁以下人群中表现得更为明显，已然成为癌症相关死亡的主要原因之一。癌症被划分为 I - IV 期，其中 II 期结肠癌的肿瘤局限于结肠，尚未累及淋巴结。对于这一阶段的患者，治疗方式包括单纯手术或结合化疗，但治疗决策主要依据是否存在高风险因素。微卫星不稳定性（MSI）作为一个已被认可的预后因素，在判断患者无复发生存方面具有重要作用，然而大多数结肠癌属于微卫星稳定（MSS）类型，这就使得寻找更多的预后生物标志物变得极为迫切，对于制定个性化治疗策略意义重大。此前研究虽发现叶酸相关基因表达与 III 期结直肠癌患者的无病生存存在关联，且叶酸缺乏与结直肠癌风险增加有关，但针对 II 期结肠癌中 MSI 状态与叶酸相关基因表达关系的研究仍属空白。

基于此，瑞典哥德堡大学等机构的研究人员开展了一项回顾性病例对照研究，旨在探究叶酸相关基因表达与 II 期结肠癌患者肿瘤复发时间（TTR）的关系，以及这些基因表达能否作为预后标志物。该研究成果发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。

研究人员选取了 2002 年至 2015 年期间确诊的 181 例 II 期结肠癌患者，其中 48 例患者出现疾病复发，133 例患者在 5 年随访期内无复发。他们从肿瘤组织和匹配的结肠黏膜组织中提取 RNA 并合成 cDNA，运用实时定量 PCR（qPCR）技术检测 ABCC3、AMT、FPGS、GGH、MFT、PCFT、RFC - 1 和 TYMS 这 8 个叶酸相关基因的表达水平。同时，通过特定方法分析肿瘤的 MSI 状态，并结合患者的人口统计学、临床病理学变量进行综合评估。

研究结果如下：

• 基因表达在肿瘤和黏膜组织中的差异：所有检测基因在肿瘤和黏膜组织中的表达均存在显著差异。ABCC3、AMT 和 PCFT 在黏膜组织中的表达高于肿瘤组织，而 FPGS、GGH、MFT、RFC - 1 和 TYMS 在肿瘤组织中的表达更高。
• 基因表达与肿瘤分化和 pT 分期的关系：低级别（G1/G2）肿瘤的黏膜组织中 ABCC3 表达较低，GGH 表达较高；pT4 期肿瘤患者的肿瘤组织中 ABCC3 表达高于 pT3 期患者。
• 基因表达与 MSI 状态和肿瘤位置的关系：MSI - H 肿瘤患者的黏膜组织中 ABCC3、RFC - 1 表达较高，GGH 表达较低；肿瘤组织中 AMT、GGH 表达较低，TYMS 表达较高。右侧结肠癌患者的黏膜组织中 ABCC3、AMT、RFC - 1 表达较高，GGH 表达较低；肿瘤组织中 AMT、GGH、PCFT、RFC - 1 表达较低。
• 基因表达与复发和预后的关系：5 年内复发患者的肿瘤组织中 TYMS 表达低于黏膜组织。单因素 Cox 回归分析显示，肿瘤中 TYMS 低表达与较差的 TTR 相关；多因素 Cox 回归分析表明，肿瘤组织中 TYMS 表达、pT4 期肿瘤和急诊手术与 TTR 独立相关，而 MSI 状态在多因素分析中并非显著变量。

研究结论和讨论部分指出，本研究发现肿瘤和匹配的非癌黏膜组织中，参与叶酸转运、代谢和多聚谷氨酸化的基因表达存在显著差异，且这些差异与肿瘤位置和 MSI 状态有关，但对肿瘤发生的具体影响尚待进一步研究。低肿瘤 TYMS 表达与较差的 TTR 独立相关，表明 TYMS 可能对 II 期结肠癌患者具有预后价值。此外，MSI - H 状态和高肿瘤 TYMS 表达患者预后较好，这一发现对于免疫治疗患者的分层具有重要意义。不过，本研究也存在一定局限性，如部分临床病理参数在当时无法评估，且仅检测了基因相对表达，未涉及蛋白表达和酶活性。后续计划开展随访研究，进一步探究 TYMS 基因与蛋白表达的相关性，以及 TS 酶活性与 TTR 的关系，同时评估叶酸相关基因表达、MSI 状态与肿瘤出芽等参数的关联。总体而言，该研究为 II 期结肠癌的预后判断和治疗策略选择提供了新的思路和潜在生物标志物，对推动结肠癌的精准治疗具有重要意义。