中国 KRAS 突变患者临床病理与基因组特征的泛癌分析：解锁肿瘤治疗新方向

为探究 KRAS 突变在多种癌症中的特征及影响，中国医学科学院肿瘤医院研究人员开展泛癌分析。研究发现不同癌症中 KRAS 突变频率和亚型不同，且与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）相关。这为 KRAS 突变肿瘤的靶向和免疫治疗提供依据。

　　在生命的长河中，癌症一直是威胁人类健康的巨大阴霾。KRAS 基因，作为人类癌症中最常发生突变的致癌基因，就像一颗隐藏在细胞深处的 “定时炸弹”。近年来，针对 KRAS 基因的靶向治疗和免疫治疗虽取得一定进展，但人们对其在各类癌症中的基因组全貌仍知之甚少。不同癌症中 KRAS 突变情况如何？它与肿瘤微环境及免疫治疗效果有何关联？这些问题如同迷雾，笼罩在癌症研究的道路上，亟待解决。

为了驱散这团迷雾，中国医学科学院肿瘤医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们对 10820 例中国癌症患者进行泛癌基因组分析，旨在揭示 16 种肿瘤类型中 KRAS 突变的发生情况，以及相关的基因组共改变景观和免疫生物标志物特征。该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上，为癌症研究领域带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员主要运用了两项关键技术。一是基于杂交捕获的下一代测序（NGS）技术，对患者肿瘤样本中的 520 个关键基因进行检测，从而确定 KRAS 突变情况、肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星不稳定（MSI）状态；二是使用 SPSS 22.0 和 GraphPad Prism 6.0 软件进行统计分析，探究 KRAS 基因突变与患者临床和分子病理特征之间的关系。研究数据来自中国医学科学院肿瘤医院 2019 - 2024 年确诊的 10820 例恶性肿瘤患者。

研究结果令人瞩目：

1. KRAS 突变在多种肿瘤中的分布：在 10820 例肿瘤样本中，19.97% 的病例存在 KRAS 突变。消化系统肿瘤中 KRAS 突变频率最高，达 34.71%；其次是女性生殖系统肿瘤（14.87%）和呼吸系统肿瘤（11.24%）。不同癌症类型中，KRAS 突变频率差异显著，胰腺癌（73.51%）、结直肠癌（41.45%）、子宫癌（21.23%）突变率较高，而乳腺癌中未检测到 KRAS 突变。与 TCGA 数据库数据相比，中国患者队列中部分癌症（如胰腺癌、结直肠癌、子宫癌、胆管癌）的 KRAS 突变发生率更高，而肺腺癌的突变发生率较低。
2. 不同癌症中的 KRAS 突变亚型：KRAS 突变亚型在不同癌症中分布各异。胰腺癌、结直肠癌和胃癌中，G12D 突变最为常见；子宫癌中 G12V 突变占主导；肺癌中 G12C 突变最为频繁。例如，在胰腺癌的 KRAS 突变中，G12D 突变占 46.5%，G12V 突变占 31.6%；在结直肠癌中，G12D 突变占 32.3% ，G13D 突变占 18.9% 。
3. TMB 与 KRAS 突变的关联：不同肿瘤的 TMB 值存在差异，胃癌中高 TMB（TMB - H，≥10mut/Mb）比例最高（37%），随后是子宫癌（25%）和肺癌（25%），胰腺癌中 TMB - H 比例最低（2%）。在结直肠癌中，KRAS G13D 和 KRAS G12V 突变与 TMB 显著相关；肺癌中，KRAS G12C 突变与 TMB - H 呈正相关；子宫癌和胃癌中，KRAS G13D 突变对 TMB 有显著影响。
4. MSI 状态与 KRAS 突变的关联：MSI - H 在不同癌症中的分布也有所不同，胃癌中 MSI - H 比例最高（30%），子宫癌（16%）、结直肠癌（7%）次之，胰腺癌和肺癌中 MSI - H 比例较低。在结直肠癌和胃癌中，KRAS G13D 和 KRAS G12V 突变对 MSI - H 状态有显著影响。

研究结论和讨论部分进一步强调了这些发现的重要意义。KRAS 突变在不同恶性肿瘤中的发生率差异明显，且特定的 KRAS 突变亚型与 TMB、MSI 密切相关。这些关联可能影响肿瘤的免疫原性和对免疫治疗的反应，为癌症的精准治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。例如，对于携带 KRAS G12C 突变的肺癌患者，较高的 TMB 可能预示着对免疫治疗更敏感，这为临床医生制定个性化治疗方案提供了重要参考。

然而，该研究也存在一定局限性。样本选择存在一定偏差，部分肿瘤（如乳腺癌、骨肿瘤和神经肿瘤）样本数量相对较少。此外，研究尚未评估这些分子特征对治疗效果的影响，未来还需进一步开展临床试验进行验证。尽管如此，这项研究为 KRAS 突变肿瘤的靶向治疗和免疫治疗开辟了新的研究方向，让人们对癌症的认识和治疗又向前迈进了一步，有望在未来为更多癌症患者带来新的希望。