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这篇论文通过回顾性研究，分析了德国局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者一线（1L）治疗情况。发现铂类化疗（PBC）最常用，与指南相符，免疫检查点抑制剂（ICI）使用也占一定比例。研究为治疗决策提供参考，也指出需进一步评估新疗法效果。
研究背景
膀胱癌在德国是第五大常见癌症，每年有超 30,000 例新发病例（约 18,000 例排除原位癌），在 2020 年，其占所有癌症的 5.6%，癌症相关死亡的 3.4%。尿路上皮癌（UC）约占膀胱癌病例的 90%。
过去，铂类化疗（PBC）是不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的首选一线治疗方案。标准含铂方案包括顺铂 + 吉西他滨或剂量密集的甲氨蝶呤 + 长春碱 + 阿霉素 + 顺铂（ddMVAC）用于顺铂适用患者，卡铂 + 吉西他滨用于顺铂不适用患者。2024 年治疗指南更新，推荐恩杂鲁胺维迪西妥单抗（enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）作为 la/mUC 的首选一线治疗方案，且不考虑顺铂适用性；还推荐无疾病进展患者采用一线 PBC 后阿维鲁单抗（avelumab）一线维持治疗，顺铂适用患者可采用一线纳武利尤单抗（nivolumab）联合顺铂和吉西他滨治疗。此前推荐的顺铂不适用且 PD-L1 阳性肿瘤患者或铂类不适用患者使用免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗、铂类不适用患者使用单药化疗，目前已不再推荐。二线治疗方案则取决于一线治疗药物类别、疾病进展时间和患者健康状况。
已有研究表明，许多 la/mUC 患者未接受全身抗癌治疗。在欧洲多项研究中，未接受全身治疗的患者比例在 40% - 74% 之间。ICI 获批治疗 la/mUC 后，美国和欧洲进行了多项真实世界研究，发现 PBC 是最常见的一线全身治疗，接受一线 PBC 的患者总生存期（OS）比接受一线 ICI 治疗的患者更长，顺铂不适用患者的结局比顺铂适用患者更差。在德国的一项研究中，2009 - 2016 年接受一线治疗的 la/mUC 患者中，77% 接受一线铂类联合化疗，其中 83% 为顺铂 + 吉西他滨，29% 接受二线治疗，一线治疗的中位 OS 为 16.1 个月（95% CI 13.7 - 19.2），顺铂 + 吉西他滨治疗的中位 OS 为 17.7 个月（95% CI 14.4 - 24.2）。但德国 la/mUC 患者治疗模式相关数据有限，本研究旨在分析 2019 - 2021 年德国接受一线全身治疗的 la/mUC 患者的人口统计学、治疗模式和临床结局。
研究方法
研究设计
CONVINCE 是一项在德国进行的回顾性、非干预性、多中心病历回顾研究。纳入标准为年龄≥18 岁、经组织学或细胞学确诊为 la/mUC（国际疾病分类第十版，代码 C67.1），在 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日期间接受≥1 线全身一线治疗且非临床试验的患者。排除在一线治疗开始前 30 天内参加临床试验的患者。邀请德国各地的医院和社区诊所参与研究，接受邀请的单位签订合同。
患者按一线治疗类型分组：（1）PBC（联合方案或单药治疗），治疗结束时间在 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日；（2）ICIs，治疗开始时间在 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日；（3）其他治疗，治疗开始时间在 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日。要求 PBC 组治疗结束后、ICIs 组和其他治疗组治疗开始后随访≥6 个月。2022 年 2 月 3 日至 2023 年 2 月 28 日进行匿名数据收集和分析。
研究目标
主要目标是测量一线治疗的真实世界无进展生存期（rwPFS）。次要目标包括测量一线治疗的真实世界总生存期（rwOS）、客观缓解率和缓解持续时间（DOR）；描述先前治疗和后续治疗（一线治疗完成后、进展期间或之后）情况；描述接受非铂类一线治疗的原因。
研究结局指标
结局指标的起始日期为一线治疗开始日期。rwPFS 从起始日期测量至疾病进展或任何原因导致的死亡；rwOS 从起始日期测量至死亡日期。最佳总体缓解定义为从治疗开始至疾病进展或复发期间记录的最佳缓解，由研究者评估。客观缓解率计算为达到最佳总体缓解（完全缓解或部分缓解）的患者比例。DOR 定义为从记录肿瘤缓解（完全或部分）至疾病进展的时间。
安全性分析
本研究未进行安全性分析，但收集导致剂量调整或治疗中断的≥3 级不良事件（AEs，依据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版）。
统计分析
对患者特征、治疗模式和最佳缓解进行描述性分析。由于回顾性记录和完全匿名化，无法进行纵向随访，rwPFS 和 rwOS 的中位数从首次抗癌药物给药日期至疾病进展或死亡日期计算（非通过 Kaplan - Meier 分析）；若未发生这些事件，则使用记录前的最后一次接触时间。因此，rwPFS 和 rwOS 的中位数代表最小中位数。中位数的置信区间（CIs）采用 Brookmeyer - Crowley 方法获得，95% CIs 使用 log (-log) 方法生成。Kaplan - Meier 曲线中的数据为描述性数据，因为记录时间点的事件数量太少，且由于匿名化无法进行更长时间的随访。
研究结果
患者情况
2019 年 1 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日，共确定 188 例在 27 个地点（8 家医院和 19 家诊所）接受 la/mUC 一线全身治疗的患者。分析时，59 例患者（31.4%）仍存活，79 例（42.0%）已死亡，50 例（26.6%）生存状态未知。一线治疗采用 PBC 的有 143 例患者（76.1%），ICI 的有 36 例（19.1%），其他治疗的有 9 例（4.8%）。随访时间为 6.0 - 42.8 个月（95% CI 17.5 - 19.8），47 例患者（25.0%）随访时间 < 12 个月，141 例（75.0%）≥12 个月。
与 PBC 组相比，ICI 组患者治疗开始时的中位年龄更高（77 岁 vs 69 岁），东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≥2 的患者比例更高（13.9% vs 4.9%），PD-L1 阳性肿瘤患者比例更高（92.6% vs 61.8%），接受过新辅助或辅助治疗的患者比例更高（30.6% vs 7.7%）；其他治疗组患者数量太少，无法进行有意义的比较。在可评估患者（n = 187）中，126 例（67.4%）在一线治疗开始时为 IV 期疾病。
治疗环境
188 例患者来自德国 17 个地区中的 13 个地区。58.5%（110 例）的患者在社区血液肿瘤科或泌尿科诊所接受治疗，41.4%（78 例）在医院接受治疗；60.1%（113 例）的患者由血液肿瘤科医生治疗，39.9%（75 例）由泌尿科医生治疗。PBC 组和 ICI 组在各治疗环境中的患者比例相似。
治疗模式
总体上，188 例患者中有 126 例（67.0%）一线治疗采用铂类药物 + 吉西他滨。PBC 组（n = 143）中，104 例（72.7%）接受顺铂 + 吉西他滨，22 例（15.4%）接受卡铂 + 吉西他滨，6 例（4.2%）接受阿维鲁单抗一线维持治疗（均先接受顺铂 + 吉西他滨治疗）。ICI 组（n = 36）中，16 例（44.4%）接受阿替利珠单抗（atezolizumab），15 例（41.7%）接受帕博利珠单抗，5 例（13.9%）接受纳武利尤单抗。其他治疗组（n = 9）中，6 例（66.7%）接受吉西他滨单药治疗，2 例（22.2%）接受长春氟宁（vinflunine），1 例（11.1%）接受丝裂霉素（mitomycin）。ICI 组和其他治疗组未接受一线 PBC 的主要原因包括医生决策（28.9%）、肾功能受损（20.0%）、基础疾病（15.6%）和高龄（11.1%）。
PBC 组接受治疗的中位周期数为 4.0（范围 1 - 7，3 周为一个周期），ICI 组为 13.0（范围 2 - 42，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗 21 天为一个周期，纳武利尤单抗 14 天为一个周期）。PBC 组有 36 例患者（25.2%）需要减少剂量或延迟治疗，ICI 组有 1 例患者（2.8%）需要中断剂量。
在总人群（N = 188）中，51.1%（96 例）的患者接受二线治疗，34.0%（64 例）接受三线或更后线治疗。一线 PBC 后最常见的二线治疗是 ICI，其中最常使用帕博利珠单抗（76 例患者中有 35 例，46.1%）；一线 ICI 治疗后最常见的二线治疗是 PBC，如顺铂 + 吉西他滨（14 例患者中有 6 例，42.9%）和卡铂 + 吉西他滨（14 例患者中有 3 例，21.4%）。
临床结局
总人群的中位 rwPFS（95% CI）为 10.1 个月（9.2 - 11.6），PBC 组为 10.5 个月（9.2 - 11.6），ICI 组为 12.6 个月（8.9 - 22.9），其他治疗组不可评估；12 个月 rwPFS 率（95% CI）分别为 63.8%（54.9% - 70.6%）、60.1%（50.7% - 68.5%）、77.8%（59.2% - 90.1%）和 88.9%（33.4% - 97.9%）。总人群的中位 rwOS（95% CI）为 18.0 个月（16.3 - 18.7），PBC 组为 18.1 个月（16.5 - 19.0），ICI 组为 15.9 个月（11.1 - 24.5），其他治疗组不可评估；12 个月 rwOS 率（95% CI）分别为 87.8%（82.0% - 92.0%）、89.5%（83.4% - 93.8%）、80.6%（59.2% - 90.1%）和 88.9%（27.3% - 97.4%）。在可评估患者（n = 172）中，总人群的客观缓解率为 58.1%，疾病控制率（完全缓解、部分缓解或病情稳定）为 85.5%。PBC 组、ICI 组和其他治疗组的客观缓解率分别为 56.6%、60.0% 和 83.3%，完全缓解率分别为 14.0%、20.0% 和 0%。在 32 例可评估 DOR 的患者中，30 例来自一线 PBC 组，其 DOR 中位数为 9.7 个月（范围 3.5 - 22.6）。
PBC 组患者的治疗结局不受治疗环境或治疗医生（血液肿瘤科医生或泌尿科医生）的影响。
安全性
PBC 组（n = 143）中有 49 例患者（34.3%）发生≥3 级 AE，最常见的≥3 级 AE 为白细胞减少（4.9%）、中性粒细胞减少（4.2%）和血小板减少（4.2%）。ICI 组 36 例患者中有 1 例（2.8%）发生≥3 级 AE（体能状态恶化），其他治疗组无≥3 级 AE 发生。
研究讨论
CONVINCE 研究为德国 la/mUC 患者一线全身治疗提供了有价值的信息。大多数患者（76.1%）一线采用 PBC 治疗，符合当时的治疗指南，约一半患者接受顺铂 + 吉西他滨治疗。研究人群的基线特征与 la/mUC 的已知流行病学和先前真实世界研究结果一致。总体上，67.4% 的可评估患者在一线治疗开始时为 IV 期疾病，低于 3 期临床试验人群（86 - 95%）。19.1% 的患者接受一线 ICI 治疗，但近期更新的指南不推荐一线 ICI 单药用于常规临床治疗。接受一线 ICI 治疗的患者年龄更大、体能状态更差，且接受过新辅助或辅助治疗的比例更高。除医生决策外，未使用 PBC 的主要原因是肾功能受损和基础疾病。
PBC 组接受治疗的中位周期数为 4.0，符合指南推荐的 4 - 6 个周期；ICI 组接受治疗的中位周期数为 13.0，符合帕博利珠单抗治疗 2 年或阿替利珠单抗直至疾病进展的推荐。各线治疗的患者流失率较高，约一半患者接受二线治疗，三分之一患者接受三线治疗，一线 PBC 或其他治疗后接受后续治疗的患者比例高于一线 ICI 治疗后。一线 PBC 后最常见的二线治疗是 ICIs，一线 ICI 治疗后最常见的二线治疗是 PBC，均符合治疗指南。
虽然因患者特征不同和选择偏倚，直接比较 PBC 组和 ICI 组的临床结局并不合适，但先前调整人群特征的多变量分析表明，一线 PBC 治疗的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）比一线 ICI 治疗的患者更长。本研究中 PBC 组≥3 级 AE 的发生频率最高。
本研究首次基于治疗环境（社区治疗与医院治疗、血液肿瘤科医生与泌尿科医生治疗）评估德国 la/mUC 患者的治疗模式和结局，研究地点覆盖德国大部分地区，不同治疗环境下的治疗模式和结局无明显差异。
近年来 la/mUC 的治疗格局迅速发展，出现了多种新的治疗选择。本研究中只有 6 例患者接受阿维鲁单抗一线维持治疗，因为其在德国 2021 年 1 月才获批，接近研究结束时间，无法收集有意义的数据。此后，恩杂鲁胺维迪西妥单抗单药已在欧美获批用于先前接受过 PBC 和 ICI 治疗的 la/mUC 患者；恩杂鲁胺维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗也获批用于 la/mUC 一线治疗，并被国际指南推荐为首选治疗方案；纳武利尤单抗联合顺铂 + 吉西他滨也在欧美获批，为顺铂适用患者提供了更多治疗选择。未来研究需要评估这些新治疗方案对 la/mUC 患者真实世界结局和医疗经济负担的影响。
本研究存在一些局限性。作为回顾性研究，数据受限于临床病历记录，可能存在缺失数据导致的偏倚。数据收集依赖电子病例报告表，填写过程可能存在选择偏倚和错误。研究结果可能不适用于德国以外地区。未对患者特征差异进行调整，可能影响治疗组的结局分析。治疗环境和专科分析未考虑选择偏倚，可能影响结局。临床实践中的肿瘤评估不如临床试验严格，客观缓解率（ORR）和 rwPFS 可能被高估。由于 6 个月随访期引入的不朽时间偏倚，rwOS 数据应谨慎解释。未收集详细的安全性数据，且部分分析因患者数量少受限。
研究结论
CONVINCE 研究表明，在德国 la/mUC 患者中，PBC 是最常见的一线治疗方案，与治疗指南和当时的治疗选择相符，约五分之一的患者接受一线 ICI 单药治疗。随着新治疗方案的出现，需要进一步研究评估其治疗结局，包括安全性。
