日本罗莫佐单抗的心血管安全性研究：争议与新证

《Journal of Bone and Mineral Metabolism》：Romosozumab and cardiovascular safety in Japan

在骨质疏松治疗中，罗莫佐单抗（Romosozumab）与心血管（CV）事件的关联存在争议。研究人员分析 JADER 数据库、行政索赔数据库及医保相关信息匿名数据库（NDB）数据，结果显示与特立帕肽（Teriparatide）相比，罗莫佐单抗未呈现一致的 CV 风险增加趋势，为其临床应用提供参考。

　　在骨质疏松症的治疗领域，罗莫佐单抗（Romosozumab）作为一种重要的药物，其疗效备受关注，但同时它与心血管（CV）事件之间的关系却一直迷雾重重，引发诸多争议。部分现实世界数据表明，使用罗莫佐单抗的骨质疏松患者发生心血管事件的风险可能有所增加，然而也有研究对此予以否认。这一争议不仅让临床医生在用药选择上犹豫不决，也严重影响了患者的治疗决策和健康预后。因此，深入探究罗莫佐单抗与心血管安全性之间的关系迫在眉睫，对于保障骨质疏松患者的治疗安全、优化治疗方案具有至关重要的意义。

日本东京虎之门医院内分泌中心（Toranomon Hospital Endocrine Center）以及冲中纪念医学研究所（Okinaka Memorial Institute for Medical Research）的研究人员 Yasuhiro Takeuchi 开展了相关研究。研究人员通过对不同数据库进行分析，最终发现，与特立帕肽（Teriparatide）相比，罗莫佐单抗在治疗骨质疏松症时，并未呈现出一致的 CV 风险增加趋势。这一研究成果发表在《Journal of Bone and Mineral Metabolism》上，为罗莫佐单抗在临床中的合理应用提供了重要的参考依据，有助于医生更科学地评估药物风险，为骨质疏松患者制定更安全有效的治疗方案。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是利用自发报告系统 JADER 数据库，收集药物不良反应事件数据；二是借助 DeSC Healthcare, Inc. 提供的商业行政索赔数据库，通过主动对照、新用户队列设计，并运用逆概率治疗加权法控制混杂因素；三是分析医保相关信息匿名数据库（NDB），纳入 2019 年 3 月 4 日至 2023 年 3 月 31 日期间使用罗莫佐单抗或特立帕肽的患者数据进行研究。

研究结果主要如下：

1. 基于不同数据库的分析对比：JADER 数据库是日本药品和医疗器械管理局（PMDA）管理的药物不良反应自发报告系统，超过 90% 的报告由专业医疗保健人员提交，很多通过制药公司。与之不同，Masuda S 等人基于商业行政索赔数据库开展的研究，使用专业记录的 ICD-10 编码定义 CV 结局，并利用电子病历获取基线 CV 风险数据，通过倾向得分匹配细致平衡队列。该研究得出罗莫佐单抗与特立帕肽相比，主要不良心血管事件（MACE）的加权发生率差异（IRD）为 -0.06（95% CI， -0.20 至 0.09）事件 / 100 人年（加权 HR，0.90 [95% CI，0.68 至 1.19]）。
2. NDB 数据库分析结果：PMDA 于 2025 年 1 月 31 日发布了基于 NDB 数据库的研究结果。纳入使用罗莫佐单抗或特立帕肽的患者后发现，暴露组和对照组患者背景总体无显著差异，仅男性比例和接受抗凝药物处方的患者比例存在差异。评估罗莫佐单抗与 CV 事件发生的关联时，无论性别或 CV 事件病史如何，与特立帕肽相比，罗莫佐单抗均未显示出一致的风险增加趋势。在首次处方罗莫佐单抗后 1 年内记录 CV 事件的患者中，也观察到类似结果。有 CV 事件病史的患者中，使用罗莫佐单抗和特立帕肽的比例分别为 5.0% 和 6.9%，首次处方后 1 年内发生 CV 事件的比例分别为 0.6% 和 1.2%。

研究结论和讨论部分表明，罗莫佐单抗在心血管安全性方面，与特立帕肽相比，没有明显的劣势。然而，由于日本制药公司自 2013 年起需提交风险管理计划（RMP），罗莫佐单抗在 2013 年后上市，而特立帕肽（重组）和醋酸特立帕肽（每周一次）在 2013 年前上市，这可能导致两者在 CV 事件和与 CV 事件相关的死亡的自发报告发生率存在差异。虽然目前研究显示罗莫佐单抗未呈现出更高的 CV 风险，但鉴于骨质疏松患者本身可能存在较高的骨折风险，临床医生仍需依据药物说明书的警告和预防措施，谨慎用药，以最大程度降低 CV 事件风险。这一研究为后续进一步探究罗莫佐单抗的心血管安全性以及优化骨质疏松症的治疗策略奠定了坚实基础，对推动临床合理用药、保障患者健康具有重要的现实意义。