1. 双功能融合蛋白 SL-279252 首人体 1 期研究：为晚期实体瘤和淋巴瘤治疗探索新方向

研究人员开展了 SL-279252 在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的 1 期剂量递增研究，以评估其安全性、DLT、推荐 2 期剂量、药代动力学和药效学参数及抗肿瘤活性。结果显示该药物耐受性良好，但疗效有限，为后续研究提供参考。

　　SL-279252 是一种双功能六聚体融合蛋白，它通过源自惰性 IgG₄的 Fc 结构域连接 PD-1（程序性死亡受体 1）和 OX40L（OX40 配体）的细胞外结构域。研究人员对患有晚期实体瘤或淋巴瘤的患者进行了 1 期剂量递增研究。SL-279252 通过静脉注射给药，设置了 12 个剂量水平（范围：0.0001 - 24 mg/kg）。研究旨在评估安全性、剂量限制性毒性（DLT）、推荐的 2 期剂量、药代动力学和药效学（PD）参数，以及抗肿瘤活性。研究共招募了 49 名患者（48 名患有实体瘤，1 名患有淋巴瘤），患者的中位年龄为 64 岁，53% 为男性，中位（范围）接受过 3（0 - 5）次先前系统治疗，61% 曾接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。最常见的治疗相关不良事件（AEs）包括输液相关反应（16%）、斑丘疹（10%）、疲劳（6%）和中性粒细胞减少（6%）。治疗相关的 3 级不良事件是中性粒细胞减少（4%），没有 4 级或 5 级不良事件及剂量限制性毒性。SL-279252 的最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，半衰期（T_1/2）约为 20 小时。在 250 天内接受过 PD-1 抑制剂治疗的 42 名患者中，11 名检测到基线抗药物抗体（ADA）；31 名患者中，7 名出现持续性 SL-279252 诱导的 ADA 反应。与 OX40 结合一致的药效学效应包括血液中 CD4⁺OX40⁺细胞的剂量依赖性流出，以及 Ki67⁺CD4 和 CD8 中央及效应记忆细胞的增加。根据 iRECIST 标准，46 名可评估疗效的患者中，最佳疗效为 1 例未确认的部分缓解（iPR）和 15 例疾病稳定（iSD）。SL-279252 耐受性良好，观察到与 OX40 激活一致的药效学效应，但疗效有限，这可能与疾病特征、先前接受 PD-1/L1 抑制剂治疗、循环中的 PD-1 抑制剂中和 SL-279252 的 PD-1 结构域、SL-279252 向肿瘤的渗透有限或其他因素有关。试验注册号：NCT03894618。试验注册日期：2019 年 3 月 28 日。