抑制 PDE4和 PDE5对猪尿道收缩性的差异调控：探寻压力性尿失禁的潜在治疗靶点

《International Urogynecology Journal》：Inhibition of PDE-4 and PDE-5 Differentially Modulates Isolated Porcine Urethral Contractility

压力性尿失禁（SUI）影响众多成年男女，现有治疗手段存在局限。研究人员针对磷酸二酯酶（PDE）开展研究，发现 PDE4和 PDE5抑制剂对猪尿道平滑肌和黏膜层收缩性有不同影响。这为理解尿道功能及开发新疗法提供依据。

　　在日常生活中，不少成年女性和男性都被一个难以启齿的问题困扰着 —— 压力性尿失禁（SUI）。据统计，超过三分之一的成年女性和相当比例的成年男性都饱受其苦。这不仅给患者带来身体上的不便，还严重影响他们的情绪和社交生活。想象一下，在日常活动，比如咳嗽、大笑或者提重物时，尿液不受控制地流出，该多么尴尬。而且，治疗 SUI 的花费也不容小觑，在美国，每年相关的经济负担超过 120 亿美元，并且还在持续上升。

目前，SUI 的治疗方法主要有手术和保守治疗。手术像尿道中段吊带术，能在腹压升高时为尿道提供支撑，但并非所有患者都适合。保守治疗使用的一些药物，如血清素 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂和 β - 肾上腺素受体激动剂，也存在各种局限性和副作用。因此，探索新的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，邦德大学健康科学与医学学院泌尿外科研究中心的研究人员展开了一项重要研究。他们将目光聚焦在磷酸二酯酶（PDE）抑制剂上，旨在探究 PDE₄、PDE₅和 PDE₁在调节猪尿道平滑肌和黏膜层收缩性方面的作用。该研究成果发表在《International Urogynecology Journal》上。

研究人员主要采用了器官浴实验装置。他们从当地屠宰场获取带尿道的雌性猪膀胱，将其制成尿道组织条，分为黏膜完整的平滑肌条、去黏膜的平滑肌条和黏膜层条。然后，利用 α₁ - 肾上腺素受体激动剂苯肾上腺素诱导平滑肌条产生强直性收缩，以此观察不同 PDE 抑制剂对尿道平滑肌收缩性的影响；同时，观察 PDE 抑制剂对尿道黏膜条自发收缩率的影响。

研究结果显示：

• PDE₄抑制剂对尿道平滑肌和黏膜条的影响：PDE₄抑制剂罗氟司特（roflumilast）和咯利普兰（rolipram）能够显著松弛黏膜完整的尿道平滑肌条，降低其由苯肾上腺素诱导的收缩幅度；并且，从 0.1 nM 和 10 nM 起，这两种抑制剂就开始显著降低尿道黏膜条的自发收缩率。这表明 PDE₄在调节尿道黏膜功能以及平滑肌收缩方面发挥着重要作用。
• PDE₅抑制剂对尿道平滑肌和黏膜条的影响：PDE₅抑制剂西地那非（sildenafil）和他达拉非（tadalafil）在去黏膜的尿道平滑肌条中，能够剂量依赖性地减弱苯肾上腺素诱导的收缩；但在黏膜完整的组织条中，单独使用时效果不佳，只有在添加一氧化氮（NO）供体硝普钠（SNP）后，松弛效果才明显增强。而在尿道黏膜条中，除了西地那非在最高浓度 1 μM 时对自发收缩率有显著抑制作用外，PDE₅抑制剂总体对黏膜条自发收缩率影响不大。这说明在尿道中，cAMP 通路在调节黏膜功能方面可能比 cGMP 通路更重要，并且黏膜层可能会影响 PDE₅抑制剂发挥作用。
• PDE₁抑制剂对尿道的影响：PDE₁抑制剂长春西汀（vinpocetine）对尿道平滑肌收缩性和尿道黏膜条自发收缩率均无显著影响。

综合研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。它首次区分了 PDE 同工酶在尿道不同组织层（平滑肌和黏膜层）中的功能差异，揭示了 PDE₄和 PDE₅在调节尿道收缩性方面的不同作用机制。PDE₄似乎主要参与尿道黏膜功能的调节，进而影响平滑肌收缩；而 PDE₅对尿道平滑肌的松弛作用依赖于黏膜层的状态以及 NO 的存在。这些发现为深入理解尿道生理功能提供了新的视角，也为开发治疗 SUI 的新型药物提供了潜在靶点。不过，该研究也存在一定局限性，如猪尿道模型不能完全代表人类尿道组织的生理特性，还需要进一步开展人体研究来验证这些结论的临床相关性。但无论如何，这项研究都为后续探索尿道相关疾病的治疗方法奠定了坚实基础。