日本亚组分析揭示Vedolizumab预防异基因造血干细胞移植后下消化道急性移植物抗宿主病的疗效与安全性

《International Journal of Hematology》：Vedolizumab for prevention of lower-GI acute GVHD in the Japanese subgroup analysis of the phase 3 GRAPHITE study

《International Journal of Hematology》最新研究推荐：针对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后下消化道急性移植物抗宿主病(lower-GI aGVHD)这一临床难题，Takeda赞助的GRAPHITE III期研究日本亚组分析显示，在标准GVHD预防方案中加入α4β7整合素抗体Vedolizumab，可使日本患者180天lower-GI aGVHD无生存率达94%（vs 81%），且安全性良好，为亚洲人群提供了新的预防策略。

　　

在血液恶性肿瘤治疗领域，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的急性移植物抗宿主病(aGVHD)仍是困扰临床医师的"阿喀琉斯之踵"。尤其当下消化道(lower-GI)受累时，患者死亡率可骤增3-4倍，犹如在康复之路上埋下致命陷阱。尽管钙调磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤(MTX)的标准预防方案已应用数十年，仍有40-50%患者难逃GVHD魔掌。更令人忧心的是，日本国立癌症研究中心数据显示，亚洲人群因独特的免疫遗传特征，对传统免疫抑制剂反应存在显著差异。这一临床困境促使研究者将目光投向肠道特异性淋巴细胞归巢机制——α4β7整合素/MAdCAM-1通路可能成为破局关键。

为验证这一假说，由日本红十字会爱知医疗中心名古屋第一医院的Tatsunori Goto领衔，联合北海道大学等9家日本机构参与的国际多中心团队，在GRAPHITE III期研究框架下开展了日本亚组分析。这项随机双盲安慰剂对照研究创新性地将已获批用于炎症性肠病的Vedolizumab——一种人源化抗α4β7单抗，引入allo-HSCT领域。研究团队假设：通过阻断淋巴细胞向肠道黏膜的定向迁移，可精准狙击GVHD的"胃肠前哨战"。论文最终发表于《International Journal of Hematology》，为亚洲人群提供了首个靶向预防lower-GI aGVHD的高级别循证证据。

研究采用经典RCT设计结合亚组分析方法，关键技术包括：1）多中心随机双盲对照设计（日本9个中心参与）；2）分层随机化（按HLA匹配度、预处理强度等关键因素）；3）标准GVHD预防方案（钙调磷酸酶抑制剂+MTX/霉酚酸酯±抗胸腺细胞球蛋白）基础上加用Vedolizumab/安慰剂；4）主要终点采用180天lower-GI aGVHD无生存率；5）严格遵循国际骨髓移植登记处(IBMTR)分级标准评估GVHD严重程度。研究纳入35例日本患者（Vedolizumab组18例 vs 安慰剂组17例），中位随访180天。

疗效分析揭示种族差异
在主要终点方面，日本亚组虽未达统计学差异（P=0.22），但Vedolizumab组展现出94%的180天lower-GI aGVHD无生存率，较安慰剂组(81%)呈现13%的绝对获益。这与非日本人群的显著差异（HR 0.47，P=0.002）形成有趣对照，提示可能存在种族特异性反应。值得注意的是，日本患者骨髓干细胞使用率达77.1%（vs 非日本人群7.4%），这种移植方式的差异可能影响药物分布与疗效。

关键次要终点全线飘红
在5项关键次要终点中，Vedolizumab组日本患者均表现更优：IBMTR C-D级aGVHD无生存率达88.9%（vs 70.6%），非复发死亡率(NRM)为0%（vs 11.8%），整体生存(OS)更是创下100%的优异数据。特别在肠道特异性保护方面，Vedolizumab组仅1例发生Stage 1 lower-GI aGVHD，而安慰剂组出现1例Stage 2事件，印证了其"肠道守卫者"的精准定位。

安全性数据打消疑虑
安全性分析显示，Vedolizumab组与安慰剂组的≥3级不良事件发生率相当（94.7% vs 94.1%），严重感染率分别为84.2%和88.2%。值得注意的是，日本人群未出现进行性多灶性白质脑病(PML)或CMV结肠炎等特殊关注不良事件，这与全球数据保持一致，为药物在亚洲人群的安全性投下信任票。

讨论与展望
这项研究首次描绘了Vedolizumab在日本allo-HSCT人群中的疗效与安全性图谱。虽然样本量限制可能掩盖部分统计学差异，但临床相关指标的全面改善，特别是100%的生存率与零NRM，为靶向预防lower-GI aGVHD提供了强有力证据。研究同时揭示出若干待解之谜：日本人群更高的骨髓移植比例、更低的ATG使用率(17.1% vs 44%)，以及独特的HLA配型特征，都可能成为未来精准医疗的研究靶点。正如通讯作者北海道大学的Takanori Teshima教授强调，这项研究为建立亚洲特色GVHD预防体系奠定了基石，下一步需要通过真实世界研究验证长期获益，并探索在单倍体相合移植等复杂场景中的应用价值。