儿童慢性髓性白血病（CML）初诊晚期在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代的良好预后：一项意义重大的研究

《International Journal of Hematology》：Favorable outcomes of de novo advanced phases of pediatric chronic myeloid leukemia in the tyrosine kinase inhibitor era

为探究儿童初诊晚期慢性髓性白血病（CML）的治疗策略及预后，日本研究人员回顾性分析 1996 - 2017 年相关临床数据。结果显示，AP-CML 和 BP-CML 患者 5 年总生存率（OS）可观，TKI 治疗效果良好。该研究为临床治疗提供重要参考。

　　儿童慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种在儿童时期较为罕见的疾病，它就像隐藏在孩子身体里的 “小恶魔”，悄无声息地破坏着身体的正常造血功能。CML 主要由 9 号和 22 号染色体易位形成费城染色体，产生致癌的 BCR::ABL1 转录本。多数患者确诊时处于慢性期（Chronic Phase，CP），而处于加速期（Accelerated Phase，AP）和急变期（Blast Phase，BP）的患者，即所谓的晚期 CML 患者，更是少之又少。

随着酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）的出现，CML 的治疗发生了重大变革。然而，对于儿童晚期 CML，如何将 TKI 与化疗更好地结合，最佳的化疗方案又是什么，这些问题一直困扰着医学界。而且，由于儿童晚期 CML 病例稀少，相关经验极其有限，此前虽有国际研究报道了较好的治疗结果，但样本量较小，结论还需进一步验证。在这样的背景下，日本的研究人员决心开展一项深入研究，以解开这些谜团。

日本儿童白血病 / 淋巴瘤研究组（Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group，JPLSG），后重组为日本儿童癌症组（Japan Children’s Cancer Group，JCCG）的研究人员，进行了一项回顾性研究。他们通过向各治疗机构发送病例报告表，收集了 1996 - 2017 年期间相关数据。此次研究主要纳入了两个队列的患者，队列 A 包含 1996 - 2011 年诊断为 CML 各阶段的儿童，队列 B 则是 2012 - 2017 年确诊的初诊晚期 CML 患儿。研究人员对这些患者的临床特征、治疗细节和生存结局进行了详细分析，最终将研究成果发表在《International Journal of Hematology》上。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，通过染色体 G 显带分析或荧光原位杂交技术检测 t (9;22)(q34;q11.2)，以此确诊 CML。同时，利用逆转录聚合酶链反应或转录介导的扩增和杂交保护试验（TMA-HPA）测定 BCR::ABL1 嵌合信使 RNA 的表达。此外，采用流式细胞术确定 BP-CML 患者的免疫表型，并依据欧洲白血病网（European LeukemiaNet，ELN）定义来判定血液学、细胞遗传学和分子反应。

下面来看具体的研究结果：

1. 患者背景特征：队列 A 和队列 B 共纳入 15 例 AP-CML 患者和 32 例 BP-CML 患者。AP-CML 患者诊断时中位年龄为 8 岁 11 个月，BP-CML 患者为 9 岁 7 个月，AP-CML 患者中男性居多，BP-CML 患者男女比例接近 1:1。AP-CML 患者中 63.6% 有脾肿大，BP-CML 患者中这一比例达 88.2%。在 BP-CML 患者中，59.3% 为淋巴样表型，34.4% 有髓外浸润。
2. AP-CML 患者的治疗细节和结局：15 例 AP-CML 患者中，10 例一线接受 TKI 治疗，5 例因 TKI 未上市未接受。5 年总生存率为 93.3%，接受造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）且移植前使用 TKI 的患者 5 年 OS 达 100%，未使用 TKI 的为 80%。未接受 TKI 一线治疗的患者多接受羟基脲等治疗后进行 HSCT；接受 TKI 一线治疗的患者部分达到深度分子缓解且无需 HSCT。
3. BP-CML 患者的治疗细节和结局：32 例 BP-CML 患者中，25 例一线接受 TKI 治疗。5 年总生存率为 79.0%，移植前使用 TKI 的患者 5 年 OS 为 84.8%，未使用的为 57.1% 。髓外病变与否对生存率影响无显著差异。TKI 时代前确诊的患者治疗方案多样，TKI 时代确诊的患者多联合化疗和 TKI，依据免疫表型选择化疗方案。多数患者接受 HSCT，部分患者移植后可停用 TKI。

研究结论和讨论部分具有重要意义。该研究纳入了大量患者，为儿童晚期 CML 的临床治疗提供了宝贵信息。研究发现，AP-CML 和 BP-CML 患者都有较好的治疗结局，且接受移植前 TKI 治疗的患者预后更好。对于 AP-CML 患者，部分可避免 HSCT，二代 TKI 可能更具优势；对于 BP-CML 患者，根据免疫表型选择化疗方案似乎合理，同时，降低强度预处理（Reduced Intensity Conditioning，RIC）的 HSCT 可能是一种有吸引力的治疗选择。然而，该研究也存在一些局限性，如回顾性研究导致治疗策略不一致、缺乏部分基因信息、诊断未集中审核以及样本量较小等。尽管如此，此研究仍为儿童晚期 CML 的治疗指明了方向，未来需要国际合作进一步优化治疗策略，特别是针对 BP-CML 患儿。