1. 果糖、糖尿病并发症研究新突破：为健康干预指明方向

《Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie》：Genomineerden en winnaar dr. F. Gerritzen-prijs 2024

2. 为探究果糖与心血管代谢疾病关系及糖尿病并发症相关问题，研究人员开展相关主题研究。发现果糖可致心血管代谢疾病，控制果糖摄入有益；还明确糖尿病风险因素与并发症关系及相关机制。为疾病防治提供依据。

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在现代生活中，各类健康问题不断涌现，糖尿病及其相关并发症、心血管代谢疾病的防治成为医学研究的重点领域。此前研究虽已发现一些关联，但仍存在诸多未知。就拿果糖来说，以往流行病学研究表明，添加的简单糖（葡萄糖和果糖）摄入与心血管代谢疾病的发生有关，可果糖究竟如何影响新脂肪生成（DNL）以及是否是心血管代谢疾病的病因并不明确。对于糖尿病，患者患痴呆、抑郁症等并发症的风险较高，现有预防手段效果不佳，其潜在机制也有待深入研究，且糖尿病与炎症的关系以及炎症在并发症发展中的作用同样是未解之谜。在这样的背景下，为解决这些关乎大众健康的重要问题，相关研究应运而生。

来自国外多所高校和研究机构的研究人员针对上述问题展开了一系列研究，这些研究成果发表在《Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie》上，为相关疾病的防治带来了新的曙光。

研究人员运用了多种技术方法来开展研究。在探究果糖相关问题时，进行了小鼠实验，通过基因敲除特定小鼠的相关基因来研究其影响；还开展了流行病学研究，利用如 Maastricht Studie 这样的大型人群队列进行分析；同时进行了基因研究（孟德尔随机化），检测人群中酮己糖激酶（KHK）基因变异情况等。对于糖尿病并发症的研究，研究人员分析了多个大型队列研究的数据，像 UK Biobank、The Whitehall II Study、De Maastricht Studie 等；还利用先进的成像技术，如18F -FDG PET/CT 扫描来检测血管壁炎症；并且开展了低血糖钳夹实验，研究低血糖对炎症的影响。

研究结果如下：

• 果糖与心血管代谢疾病：在小鼠实验中，研究人员使用野生型（对照）小鼠、醛缩酶 B 基因敲除（ALDOB - KO）小鼠和醛缩酶 B 与葡萄糖激酶调节蛋白基因敲除（ALDOB - GCKR - DKO）小鼠，发现 ALDOB - KO 小鼠的 DNL 比对照小鼠更多，而基因敲除 GKRP 会使 ALDOB - KO 小鼠的 DNL 减少；在另一组实验中，使用野生型小鼠、ALDOB - KO 小鼠和通过病毒载体降低肝脏碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）的 ALDOB - KO 小鼠，发现降低肝脏 ChREBP 会使 ALDOB - KO 小鼠的 DNL 减少。由此得出，果糖通过 GKRP 和 ChREBP 对醛缩酶 B 缺陷小鼠的 DNL 有间接影响。在流行病学研究中，研究人员利用 Maastricht Studie 队列发现，水果汁和软饮料中的果糖与近 4000 名参与者的肝脏脂肪有关，而水果中的果糖则无此关联。在基因研究中，研究人员检测 Maastricht Studie 中参与者尿液样本中的果糖，并研究酮己糖激酶基因变异情况，发现在 UK Biobank 等大型数据集中，携带酮己糖激酶基因变异的人肝脏脂肪更少，且对 2 型糖尿病和心血管疾病有保护作用。综合这些研究得出，果糖是心血管代谢疾病发生的原因，且水果汁和软饮料中的果糖可能比水果中的果糖更易导致肝脏脂肪变性。
• 糖尿病与痴呆、抑郁症：研究人员分析 UK Biobank、The Whitehall II Study 和 De Maastricht Studie 这三个大型队列研究的数据，发现 2 型糖尿病患者相比于非糖尿病患者，随着更多风险因素达到健康标准，患痴呆和抑郁症的额外风险逐步降低。在研究微血管功能时，研究人员通过研究视网膜微循环来间接研究大脑微循环，在 Multi - Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）和 De Maastricht Studie 两个大型队列研究中发现，视网膜微血管功能参数与患抑郁症的风险有关，但视网膜血管直径与抑郁症风险的关联在两个研究中方向相反，表明其作为微血管功能参数的解释较为复杂。这说明控制糖尿病风险因素不仅有助于预防心血管疾病，还能预防痴呆和老年抑郁症，且微血管功能可能是预防这些疾病的潜在靶点。
• 糖尿病与炎症：研究人员测量约 250 名 1 型糖尿病患者的免疫系统和 92 多种循环炎症蛋白，发现 HbA1c 与循环炎症蛋白数量呈正相关，糖尿病病程、并发症的存在以及循环免疫细胞数量与炎症蛋白数量也呈正相关。对比 1 型和 2 型糖尿病患者，发现两种类型糖尿病患者的炎症蛋白均高于非糖尿病患者，且 2 型糖尿病患者的炎症蛋白水平最高，1 型糖尿病患者的炎症主要与 HbA1c 有关，2 型糖尿病患者的炎症主要与 BMI 有关。通过18F -FDG PET/CT 扫描测量 1 型糖尿病患者和非 1 型糖尿病患者的血管壁炎症，并检测循环中的炎症蛋白，发现 1 型糖尿病患者的血管壁炎症更多，且与循环中较高的炎症蛋白有关，但高 HbA1c 和低 HbA1c 患者的血管壁炎症程度无差异，表明可能有其他因素参与并发症的发展。让糖尿病患者和非糖尿病患者进行低血糖钳夹实验，发现低血糖期间血液中白细胞数量增加，单核细胞变得更活跃，循环炎症蛋白也增加，且这种炎症在低血糖后 7 天仍可测量，说明低血糖会导致炎症，且与是否患有糖尿病无关。对比 1 型糖尿病患者和健康对照者的肠道菌群，发现 1 型糖尿病患者的肠道菌群存在变化，有更多可能致病的细菌种类，且这些差异与高血糖和糖尿病病程有关，部分细菌种类在有并发症的糖尿病患者中更常见，表明长期患 1 型糖尿病患者的肠道菌群不同，且肠道菌群与糖尿病相关并发症的发展可能存在关联。

综上所述，这些研究明确了果糖在心血管代谢疾病发生中的作用，强调了控制果糖摄入（尤其是水果汁和软饮料中的果糖）对预防相关疾病的重要性。对于糖尿病患者，研究揭示了控制风险因素对预防痴呆和抑郁症的意义，以及微血管功能、炎症和肠道菌群在糖尿病并发症发展中的作用机制，为开发针对炎症的新治疗方法提供了理论依据，有助于未来预防和减少糖尿病相关并发症，对临床实践具有重要的指导意义，为改善大众健康奠定了坚实的研究基础。