血浆蛋白质与单纯疱疹病毒感染的关联研究：为疾病防治开辟新方向

《Virus Genes》：Plasma proteins and herpes simplex virus infection: a proteome-wide Mendelian randomization study

为探究血浆蛋白与单纯疱疹病毒（HSV）感染的因果关系，研究人员开展了全蛋白质组孟德尔随机化（MR）研究。结果发现多种血浆蛋白与 HSV 感染存在潜在关联，这为 HSV 感染的早期诊断、治疗和预防提供了新方向。

　　在全球范围内，单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）的身影无处不在。它隶属于疱疹病毒科 α 疱疹病毒亚科，是一种带有包膜的双链 DNA 病毒。据估算，2016 年全球约有 42 亿人 HSV 血清呈阳性，这一庞大的数字揭示了其极高的感染率。HSV 感染后，就像在人体内埋下了一颗 “定时炸弹”，会伴随感染者终身，时不时地在初次感染部位间歇性复发。它带来的危害可不小，不仅会引发口腔和生殖器溃疡这些常见症状，还可能导致疱疹性基质角膜炎、脑膜炎、脑炎等严重疾病，给患者的健康带来极大威胁，也给社会造成了沉重的疾病负担。尽管目前有一些治疗方法，但对于潜伏病毒激活引发的复发，现有疗法往往束手无策。所以，寻找 HSV 感染的诊断和治疗靶点，成为了公共卫生领域亟待解决的重要问题。

在临床诊断和监测领域，蛋白质组学就像一位 “得力助手”，发挥着关键作用。以往研究发现，一些蛋白质与 HSV 感染存在关联，比如 apoE4 蛋白会加重病毒潜伏，TRIM5α 蛋白能限制 HSV 感染，还有精浆蛋白、共伴侣 BAG3、干扰素调节因子等也可能影响病毒复制。不过，这些研究大多是观察性研究，存在样本量小、实验设计不完善、检测筛选方法有限等问题，容易受到混杂因素和反向因果关系的干扰。

为了更准确地探究血浆蛋白与 HSV 感染之间的关系，浙江中医药大学公共卫生学院等机构的研究人员开展了一项全蛋白质组孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究。该研究成果发表在《Virus Genes》上，为深入了解 HSV 感染的生物学机制带来了新曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：从英国生物银行药物蛋白质组学项目（UKB - PPP）获取与血浆蛋白水平相关的指数单核苷酸多态性（SNP）作为暴露数据，该项目对 54,219 名参与者的血浆样本进行了蛋白质组分析；从 FinnGen 研究中提取与 HSV 感染相关的 SNP 作为结果数据，涉及 400,098 名欧洲血统的研究对象；运用多种统计分析方法，如 Wald ratio、Inverse - variance weighted（IVW）等进行 MR 分析，并通过 Phenome - wide MR（Phe - MR）分析探索潜在的药物靶点和不良反应。

下面来看看具体的研究结果：

• MR 分析：研究人员挑选了 5,952 个 SNP 作为 1,949 种蛋白质的工具变量，通过分析发现，共有 102 种血浆蛋白与 HSV 感染存在潜在关联。其中，48 种蛋白与感染风险呈负相关，54 种呈正相关。特别值得关注的是，基因预测的 HLA - E（HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E）水平升高与 HSV 感染风险增加显著相关（OR = 1.39，95% CI：1.17 - 1.65，P = 2.13×10??，PFDR = 0.098）；而 ULBP2（UL16 - binding protein 2）则与感染风险呈显著负相关（OR = 0.81，95% CI：0.73 - 0.90，P = 6.25×10??，PFDR = 0.098）。此外，Lymphotoxin - beta（LT - β）、5' - AMP - activated protein kinase subunit beta - 1（SMOC1）、MHC class I polypeptide - related sequence B_A（MICB_MICA）、Asialoglycoprotein receptor 1（ASGR1）和 Annexin A10（ANXA10）与 HSV 感染风险也存在提示性关联。
• Phenome - wide MR 分析：为了更全面地了解 HLA - E 和 ULBP2 的健康影响，研究人员进行了 Phe - MR 关联分析。结果显示，HLA - E 与 214 种表型相关（PFDR < 0.10），比如它会增加干燥综合征（OR = 3.45，95% CI：2.46 - 4.83，PFDR = 2.37×10?1?）和甲状腺功能减退（OR = 1.30，95% CI：1.20 - 1.41，PFDR = 8.68×10??）等自身免疫性疾病的发病风险；而 ULBP2 在经过错误发现率（FDR）调整后，未发现与任何疾病存在显著关联。

在研究结论和讨论部分，该研究首次基于大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，通过全面的 MR 分析和 Phe - MR 分析，探究了 1,949 种血浆蛋白与 HSV 感染风险之间的潜在因果关系。研究发现的这些与 HSV 感染相关的血浆蛋白，为疾病的早期诊断、治疗和预防提供了新的方向。

HLA - E 作为一种独特的寡态性 Ib 类主要组织相容性复合体（MHC）分子，在免疫调节中发挥着重要作用。过往研究表明，它与多种感染的易感性有关，此次研究进一步证实了它与 HSV 感染风险的关联，使其成为治疗 HSV 感染的一个有潜力的靶点。不过，由于 HLA - E 还与多种自身免疫性疾病相关，后续还需要更大规模的研究来进一步验证。

ULBP2 作为 MHC I 类相关分子，能够激活自然杀伤（NK）细胞，在免疫防御中意义重大。本次研究发现它与 HSV 感染风险呈负相关，虽然目前关于它的药理学数据有限，但它依然是 HSV 感染的一个有前景的预后生物标志物和治疗靶点。

此外，研究还发现了其他一些与 HSV 感染风险存在提示性关联的蛋白，尽管相关研究有限，但它们在免疫反应和炎症过程中可能发挥着重要作用，后续也需要更多研究来明确它们在 HSV 感染中的具体作用。

这项研究也存在一定的局限性。数据来源于欧洲数据库，可能限制了研究结果在更广泛人群中的普适性；研究使用的工具变量有限，可能导致统计效力不足；此外，还需要更大样本量的重复研究以及基础实验来进一步验证研究结果，深入探究具体机制，为 HSV 感染的靶向治疗提供更坚实的理论依据。但不可否认的是，该研究为 HSV 感染的研究开辟了新的道路，为未来的研究和临床实践奠定了重要基础。