综述：Sotorasib联合Panitumumab在结直肠癌治疗中的新兴作用

《International Journal of Clinical Oncology》：The emerging role of Sotorasib plus Panitumumab combination therapy in colorectal cancer treatment

这篇综述聚焦于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）的创新疗法，系统阐述了Sotorasib（KRAS G12C抑制剂）联合Panitumumab（EGFR拮抗剂）的协同机制及临床突破。通过分析CodeBreak 101/300试验数据，作者揭示了该联合疗法显著延长无进展生存期（PFS）并提高客观缓解率（ORR），且安全性良好，有望成为难治性mCRC的新标准治疗（SoC）。

　　

Abstract

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其KRAS基因突变（尤其是G12C亚型）与治疗耐药密切相关。传统化疗及靶向药物（如Bevacizumab、Cetuximab）的局限性催生了针对KRAS-EGFR通路的双重抑制策略。

KRAS靶点的治疗困境与突破

KRAS蛋白因“不可成药性”长期被视为治疗难点，直至Sotorasib（AMG 510）通过共价结合KRAS G12C突变体实现特异性抑制。然而，单药易引发EGFR反馈激活，而Panitumumab（抗EGFR单抗）可阻断这一逃逸通路，形成协同效应。

临床证据：CodeBreak试验里程碑

CodeBreak 300 III期试验显示，联合组中位PFS达5.6个月（vs 单药组2.2个月），ORR提升至26.4%（单药组5.7%）。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为35.8%，显著优于传统化疗毒性谱。

机制解析：双通路抑制的生物学基础

Sotorasib直接抑制KRAS G12C的GTP结合态，而Panitumumab通过阻断EGFR胞外域，削弱MAPK和PI3K-AKT信号传导，双重打击肿瘤增殖与存活依赖通路。

未来展望

该组合疗法为KRAS G12C突变mCRC提供了首个靶向解决方案，但需探索生物标志物优化患者分层。此外，针对其他KRAS亚型（如G12D/V）的联合策略正在开发中，或将改写CRC精准治疗格局。