携带 MLH1和 MSH6种系变异的林奇综合征患者研究：双变异共存的罕见现象与临床意义

为探究林奇综合征（Lynch syndrome）患者中错配修复（MMR）基因变异情况，研究人员开展了对一位患卵巢和子宫体子宫内膜样癌的 37 岁女性的研究。结果发现其携带 MLH1和 MSH6两种种系致病变异，免疫检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）对转移肺癌有效。该研究提醒临床医生关注 MMR 基因多变异的可能性。

　　林奇综合征是一种常染色体显性遗传疾病，由错配修复（MMR）基因（包括 MLH₁、MSH₂、MSH₆、PMS₂和 EPCAM）的杂合致病性种系变异引起。这种疾病常导致恶性肿瘤家族聚集。本报告描述了一名 37 岁女性，患有与林奇综合征相关的卵巢和子宫体子宫内膜样癌。她携带两种种系致病变异，一种是经常被报道的 MLH₁ c.2250C>G（p.Tyr750*），另一种是此前未报道过的 MSH₆ c.2385del（p.Ile795Metfs*15）。肿瘤细胞表现出微卫星不稳定。子宫内膜肿瘤的免疫组化显示 MLH₁表达降低，PMS₂表达缺失，MSH₂表达保留，MSH₆表达缺失，这表明这两种变异均损害了每种蛋白质的稳定性，从而导致 MMR 缺陷。这些变异是遗传自父母还是新发的尚不清楚。肿瘤细胞存在体细胞变异 BRCA₁ c.1016del 和 BRCA₂ c.36dupT，这可能是由 MMR 缺陷引起的二次突变。使用免疫检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）使转移性肺癌产生了持久的部分缓解。该病例提醒临床医生，林奇综合征患者存在 MMR 基因多种种系变异的罕见可能性。