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重症患者抗生素给药存在诸多问题，研究人员开展了抗生素给药优化的研究。研究发现可通过多种策略优化给药，如调整给药方案、治疗药物监测（TDM）等。这对提高抗生素疗效、减少耐药性及降低毒性意义重大。
在医疗领域，重症监护病房（ICU）是守护生命的关键阵地。然而，ICU 中抗生素的使用却面临着严峻挑战。随着病原体对抗生素的敏感性不断下降，越来越多病情复杂的重症患者涌入 ICU。传统的抗生素给药方案往往基于健康志愿者或轻症患者的研究，这对于体内生理状态紊乱、器官功能变化莫测的重症患者来说，就像 “削足适履”。不恰当的给药剂量，要么无法有效杀灭病菌，导致病情延误；要么剂量过高，引发严重的毒副作用，还可能加速抗生素耐药性的产生，这无疑给本就脆弱的生命雪上加霜。在此背景下，如何优化重症患者的抗生素给药成为亟待解决的医学难题。
为攻克这一难题，来自英国国王学院医院 NHS 基金会信托重症监护科、澳大利亚昆士兰大学、法国蒙彼利埃大学等机构的研究人员 Despoina Koulenti、Claire Roger 和 Jeffrey Lipman 等开展了相关研究，研究成果发表在《Intensive Care Medicine》杂志上。
在研究方法上，研究人员主要采用文献综述与分析的方法。他们广泛收集并深入剖析了大量关于重症患者抗生素给药的临床研究资料，涵盖不同类型抗生素在重症患者体内的药代动力学（PK）和药效学（PD）数据，以及各类优化给药策略的临床实践案例，以此为依据探讨优化给药的有效途径。
研究围绕抗生素给药优化展开，具体内容如下：
- 抗生素给药优化的含义：优化的抗生素给药需综合考虑剂量、给药速率和给药间隔，确保在感染部位针对病原体的敏感性达到最佳抗生素暴露，实现最大程度杀灭细菌的同时，将毒性和抗生素耐药性的产生降至最低。这是抗菌药物管理（AMS）的关键部分，也是 ICU 药物优化整体概念中不可或缺的一环。
- 重症患者抗生素药代动力学的差异：重症患者体内生理状态复杂多变，与健康人群或轻症患者截然不同。一方面，毛细血管渗漏和大量复苏液体的输注，加上高动力循环，会使分布容积（Vd）增加，导致亲水性抗生素浓度低于预期。另一方面，部分 ICU 患者（尤其是年轻的创伤患者在脓毒症 / 脓毒性休克早期）会出现增强肾清除（ARC，肾小球滤过率GFR>130ml/min/1.73 m2），影响经肾脏排泄的抗生素，造成抗生素暴露不足。此外，重症患者常出现低灌注和器官衰竭，且病情变化迅速，器官功能正常或有 ARC 的患者可能发展为多器官功能障碍，如果不及时调整给药剂量，极易引发毒性反应。这些生理变化导致血浆抗生素浓度差异巨大，在特定亚组（如 ARC、肥胖、烧伤、接受肾脏替代治疗的患者）中表现得尤为突出。若不考虑这些 PK 变化，很难实现有效的抗生素暴露，还存在剂量不足或过量的风险。
- 优化抗生素给药的策略：
- 替代给药策略：为改善抗生素浓度和暴露时间，优化药效学（PD）效果，研究人员采用了多种替代给药方案。对于亲水性抗生素，提高初始剂量（如氨基糖苷类、万古霉素、黏菌素）和给予负荷剂量（如持续输注万古霉素），能快速达到目标浓度，对抗 Vd 增加的影响。鉴于脓毒症 / 脓毒性休克早期 β - 内酰胺类抗生素可能处于亚治疗浓度，在多药耐药（MDR）高发环境下，也建议给予 β - 内酰胺类抗生素负荷剂量，但每种 β - 内酰胺类抗生素的最佳负荷剂量仍有待确定。对于时间依赖性抗生素，通过延长输注时间（PI）来优化游离抗生素浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的持续时间（T>MIC），即延长数小时（EI）或持续输注（CI）。对于 PK 复杂、临床失败风险高和 / 或感染病原体 MIC 高的患者，给予负荷剂量后再进行高剂量 β - 内酰胺类抗生素的 PI 输注，对达到 PK/PD 目标至关重要。大型 BLINGIII 研究比较了 β - 内酰胺类抗生素间歇给药与负荷剂量后持续输注的效果，结果显示持续输注组死亡率降低了 1.9%（95% 置信区间? 4.9 至 1.1%），临床治愈率绝对提高了 5.7%（95% 置信区间 2.4 - 9.1%） 。系统评价 / 荟萃分析（SRMA）纳入 BLINGIII 数据后发现，延长输注组 90 天医院死亡率低于间歇输注组，每治疗 26 名患者就能多挽救 1 条生命。这些结果推动了全球从间歇输注 β - 内酰胺类抗生素向延长输注的转变。
- 治疗药物监测（TDM）：替代给药方案虽能改善抗生素暴露，但可能不够精确。TDM 通过监测血浆样本中的药物浓度，调整给药剂量以达到理想浓度，对于治疗指数窄的药物尤为重要。在 AMS 团队管理下，应用 TDM 不仅能避免毒性，还能优化 PK/PD 目标的达成，提高治疗成功率。在 ICU 中，建议对氨基糖苷类、β - 内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素等进行抗生素 TDM（但对于像黏菌素和多粘菌素 B 这类难以测量的药物不太适用）。尽管 TDM 侧重于疗效目标的实现，但也要注意避免药物浓度过高产生潜在的有害毒性。β - 内酰胺类抗生素虽治疗范围广，但 10 - 15% 的 ICU 患者使用后可能出现毒性反应，主要是头孢吡肟（尤其是老年、肾功能不全、脑部异常的患者）引发的神经毒性。此外，还有基于 PK 建模的给药软件和更先进复杂的模型引导精准给药（MIPD），MIPD 还能结合 TDM 采样结果和病原体的 MICs，但在重症患者中，多种变量快速变化限制了 MIPD 提供最佳给药建议的能力。不过，随着人工智能、机器学习的快速发展，以及实时 TDM 技术（如原位生物传感器和床边监测仪）的进步，未来 10 - 15 年有望克服这些障碍，实现抗生素给药优化的自动化，为 PK 变异性大的特殊人群提供精准治疗。
研究结论表明，优化重症患者抗生素给药至关重要且可行。通过采用替代给药策略和 TDM 等方法，能够改善抗生素在体内的暴露情况，提高治疗效果，降低死亡率，减少抗生素耐药性和毒性的发生。这一研究成果为 ICU 临床实践提供了重要的指导，有助于医生制定更合理的抗生素给药方案，拯救更多重症患者的生命。同时，研究也指出了当前研究的局限性，如部分给药策略的最佳剂量尚未明确，TDM 在临床实践中的效果仍存在争议等。未来需要进一步开展研究，深入探索优化给药的精准方法，以应对日益严峻的抗生素耐药问题，为重症患者的治疗带来更多希望。
