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这篇综述聚焦慢性手部湿疹（CHE），阐述其流行病学、发病机制、临床症状、治疗方法等内容。CHE 病因复杂，传统治疗有局限，新兴疗法如 JAK 抑制剂、生物制剂等带来新希望，为临床治疗提供了全面参考。
慢性手部湿疹（CHE）概述
慢性手部湿疹（CHE）是一种常见且棘手的皮肤疾病，其诊断标准为手部皮炎持续超过 3 个月或每年至少发作两次。它对患者生活影响较大，尤其是工作方面，常导致患者误工、工作效率降低。
流行病学
手部湿疹（HE）的发病率和患病率数据多源于斯堪的纳维亚研究及问卷调查。其发病率在成人和青少年中相近，每 1000 人年约有 5.5 - 8.8 例，女性发病率（7.1/1000 人年）高于男性（4.0/1000 人年），但 30 岁后性别差异消失。不同研究报道的患病率有所不同，1 年患病率约为 5.2% - 10%，终生患病率可达 14.5%，约三分之一患者病情为中重度且有特应性皮炎（AD）病史。
发病机制与病因
CHE 由遗传易感性和环境暴露相互作用导致，表皮屏障功能障碍是关键特征，会使经表皮水分流失（TEWL）增加，皮肤敏感性上升。主要诱因包括特应性体质、接触过敏和刺激物，且刺激性接触性皮炎（ICD）、过敏性接触性皮炎（ACD）常与特应性基础共存。在遗传方面，丝聚蛋白（FLG）基因突变与 CHE 易感性增加有关，不过该基因功能丧失（LoF）突变在无 AD 的成人中与 CHE 似乎并无关联。此外，吸烟是职业环境中 CHE 的重要加重因素，而体重指数（BMI）、体育活动和饮酒等生活方式因素对 CHE 的影响尚无定论。CHE 的免疫机制复杂，ICD 以 Th1/Th17 轴为主导，会激活白细胞介素（IL）-1α、IL-1β、IL-8、肿瘤坏死因子 α（TNFα）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；ACD 的免疫特征因过敏原而异，如镍可诱导 Th1 / 干扰素 - γ（IFNγ）增加，激活先天免疫，还能促使 Th17 和 Th22 表型极化，而香料和橡胶则引发 Th2 偏向的反应。AD 患者皮肤中 Th2 和 Th22 过度表达，会产生大量 IL-4、IL-5 和 IL-13，这些细胞因子会导致免疫球蛋白类别转换为免疫球蛋白 E（IgE），增加 Th2 CD4+淋巴细胞存活，减少抗菌肽（AMPs），如人源 cathelicidin 肽 LL37 和人 β - 防御素（HBD）-2。从结构上看，AD 和 HE 患者皮肤的神经酰胺生成存在缺陷，脂质代谢相关酶表达减少，脂质合成受 Th2 和 Th22 细胞释放的细胞因子影响，同时这些淋巴细胞亚群会下调紧密连接，抑制 AMPs，损害皮肤屏障功能。角质形成细胞释放的 TNFα 会导致 CHE 出现角化过度，Th1 和 Th2 产生的 IL-17 分别通过诱导 IFNγ 和 IL-4 促进表皮增殖。在特应性体质患者中，Janus 激酶（JAK）信号通路和 Th2 释放的 IL-31 在瘙痒症状中起重要作用。
临床表现
CHE 表现为初始发作后持续超过 3 个月或每年至少复发两次，且复发间期皮肤可完全消退。组织学上可见真皮上层血管周围淋巴细胞浸润，有时表皮也会受累，还存在细胞间水肿、海绵形成和角化不全。急性期，HE 表现为红斑、水肿性病变，伴有丘疹、水疱，较少出现大疱；慢性期则表现为结痂、苔藓样变、角化过度、脱屑和皲裂。瘙痒是 CHE 最常见的症状，但不同类型的 CHE，其瘙痒程度和频率有所差异，如特应性 HE 患者瘙痒感更强烈，此外还可能伴有灼烧感和刺痛感，导致疼痛。CHE 最常见的发病部位是手掌（尤其是特应性 CHE）和指蹼，也可出现在手背和手腕。其临床症状会随时间变化，患病面积越大，预后越差。根据欧洲手部湿疹指南的共识，手部湿疹可分为病因亚型和临床亚型，病因亚型包括刺激性接触性皮炎（ICD）、过敏性接触性皮炎（ACD）、特应性 HE 和接触性荨麻疹；临床亚型包括钱币状 HE、干性指端皮炎、指间湿疹、角化过度性 HE 和急性复发性水疱性 HE 等。CHE 还需与银屑病、扁平苔藓、疥疮、药物反应等多种疾病进行鉴别诊断。
治疗
由于 CHE 涉及因素众多，发病机制复杂，治疗颇具挑战，难以通过单一途径改善患者症状。治疗方案需根据 HE 的形态、病因、发病部位和严重程度来选择，急性 HE 应及时治疗，避免转为慢性，同时要明确并避免接触外源性致病因素，如刺激物或过敏原。目前普遍认为，CHE 的正确治疗方法是多模式的。
- 传统疗法：局部治疗
- 润肤剂：上皮屏障功能受损在 CHE 发病中起关键作用，使用润肤剂恢复屏障功能和皮肤水分是治疗基础，但相关疗效证据有限。虽然有研究表明润肤剂可能减轻瘙痒和缓解病情严重程度，但选择时需考虑患者的过敏情况和个人偏好。
- 外用糖皮质激素（TCS）：多年来，外用糖皮质激素一直是 CHE 治疗的基石，不同配方和效力的 TCS 适用于不同阶段。强效 TCS 如氯倍他索适用于疾病急性期，但长期使用会引发皮肤萎缩、激素依赖性皮炎和继发感染等问题，这与抑制角质层修复、降解丝聚蛋白有关。而像莫米松等中等效力的 TCS 不良反应相对较少。为降低皮肤副作用风险，可将 TCS 与外用钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs）联合或交替使用。
- 外用钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs）：TCIs 中的吡美莫司和他克莫司被批准用于治疗 AD，但未被许可用于其他病因的 CHE。这类药物可阻断 T 淋巴细胞和肥大细胞释放的多种炎性细胞因子转录，靶向核因子 κB 通路和钙调神经磷酸酶活性，发挥抗炎作用。不过，关于 1% 吡美莫司治疗 HE 的疗效存在争议，可能与手掌和手背皮肤通透性不同有关。
- 其他局部疗法：磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂克立硼罗可促进环磷腺苷（cAMP）降解，抑制炎性细胞因子合成，其小分子特性有助于皮肤吸收。回顾性研究显示，使用克立硼罗的患者中 61.1% 达到 “清除或几乎清除” 状态。维生素 D3衍生物卡泊三醇可作用于表皮角质形成细胞，抑制细胞增殖、细胞因子合成、血管生成并调节免疫反应，但常见皮肤干燥、刺激和脱屑等副作用，一些病例报告和前瞻性随机对照研究（RCT）证实了其有效性。
- 传统疗法：物理治疗：紫外线光疗是 CHE 的二线治疗方法，其中补骨脂素加紫外线 A（PUVA）和 UVA1 光疗应用较多。Cochrane 系统评价表明，PUVA 浴疗和乳膏疗法效果相似，UVA1 光疗也是一种有效选择，但两者都存在局限性。局部急性不良反应包括皮肤灼伤和红斑，长期使用还会增加非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）风险，且治疗需频繁就诊。
- 传统疗法：系统治疗：对于严重 CHE，局部治疗往往效果不佳，需要系统治疗，包括系统使用类固醇、维甲酸类药物和免疫抑制剂等。
- 系统类固醇：口服类固醇常用于治疗 CHE 发作，但长期使用会有不良反应，停药后还可能导致疾病立即复发。目前尚无关于系统类固醇治疗 CHE 的 RCT，通常起始剂量为泼尼松（或等效剂量的其他系统类固醇）0.5 - 1mg/kg/ 天（最大剂量 60mg / 天），持续 7 天，随后 2 周需逐渐减量，并每日使用超强效类固醇，以避免疾病复发。
- 维甲酸类药物：阿利维 A 酸（9 - 顺式维甲酸）是维生素 A 衍生物，已在多个国家获批用于治疗对局部治疗耐药的 CHE。它通过与维甲酸受体 A 和 X 结合，调节角质形成细胞增殖、凋亡和血管生成，并具有免疫调节特性。多项安慰剂对照研究证实其有效性，30mg / 天的剂量效果优于 10mg / 天，10mg / 天的剂量适用于无法耐受 30mg / 天或出现严重不良反应（如高血脂）的患者。阿利维 A 酸最常见的副作用是头痛，大剂量使用时更明显，还可能导致高胆固醇血症、高甘油三酯血症和甲状腺功能受损，同时需考虑光敏性和致畸性。该药物对角化过度型 CHE 效果较好，治疗周期为 3 - 6 个月，若 3 - 4 个月无反应则应停药。阿维 A 酸也是一种维甲酸类药物，虽未获批用于 CHE，但对角化过度型 CHE 有一定疗效。在一项单盲安慰剂对照试验中，30mg / 天的阿维 A 酸治疗 4 周后，患者症状和体征减少 51%，但后续 4 周未见进一步改善。阿维 A 酸也有致畸性，目前其治疗 CHE 的具体剂量和疗程尚无共识，通常初始剂量为 0.3 - 0.5mg/kg/ 天，分两次服用，持续 4 - 8 周，之后可增加至 0.5 - 0.8mg/kg/ 天，再持续 3 - 4 个月，病情完全缓解后停药。
- 环孢素：环孢素是一种口服的降钙素抑制剂，通过抑制 T 淋巴细胞介导的免疫反应发挥作用。虽已在多个国家获批用于 AD，但未获专门批准用于 CHE。其起效迅速，但长期使用会带来高血压、肾毒性等副作用。有研究显示，3mg/kg/ 天的环孢素治疗 CHE，1 年成功率为 74%。不过，肾功能受损、高血压未控制和患有恶性肿瘤的患者应避免使用，若 8 周内无效果则应停药。
- 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制嘌呤合成以及 IgM 和 IgG 产生发挥作用，可使淋巴细胞中 6 - 硫鸟嘌呤核苷酸积累，减少内源性炎性分子表达。其治疗可能会引起淋巴细胞减少等细胞计数改变，硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）酶活性缺乏的患者使用时存在骨髓抑制高风险，目前该药物未获批用于 CHE。但一项单盲 RCT 表明，外用氯倍他索联合 50mg / 天硫唑嘌呤的治疗效果优于单用氯倍他索。硫唑嘌呤初始剂量可为 1mg/kg/ 天口服，可逐渐增加至 3mg/kg/ 天，至少持续 3 个月，确定最小有效剂量后可长期使用。
- 甲氨蝶呤（MTX）：MTX 作用于有丝分裂周期的 S 期，干扰 DNA 合成，抑制二氢叶酸还原酶，还作用于腺苷通路发挥抗炎作用。其毒性主要影响细胞更新率高的组织，如表皮角质形成细胞、胃肠道（GI）、毛发基质和骨髓。MTX 未获批用于 CHE，也无 RCT 评估其疗效，但荷兰一项回顾性研究显示，部分患者使用 12 个月后皮肤 “几乎清除”，且对角化过度型 CHE 可能更有效。MTX 起始剂量可为 7.5mg / 周口服，最大可滴定至 25mg。
JAK - STAT 通路相关治疗
JAK 抑制剂靶向 JAK - STAT（信号转导和转录激活因子）通路，该通路在许多免疫介导疾病（如 AD）的发病机制中起重要作用。虽然针对 AD 的 JAK 抑制剂对 HE 的疗效尚未完全明确，但抑制 Th2 通路可能对过敏性接触性皮炎有益，因为多种过敏原可引发 Th2 偏向的免疫反应。
- 局部 JAK 抑制剂
- 德尔戈西替尼：德尔戈西替尼是一种泛 JAK 抑制剂，作用于 JAK 家族所有成员（JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 [TYK] 2），调节 Th1、Th2、Th17 和 Th22 免疫反应，作用于多种细胞因子，如 IL - 4、IL - 6 和 IL - 22。多项研究评估了其疗效，在随机双盲 IIa 期研究中，30mg/g 的德尔戈西替尼软膏治疗 8 周后，患者手部湿疹严重程度指数（HECSI）评分显著低于安慰剂组，且未出现疗效平台期，提示长期治疗可能效果更好。16 周的随机 IIb 期研究评估了其乳膏剂的疗效，结果显示有效且存在剂量依赖关系。相关重要临床试验 DELTA 1 和 DELTA 2 表明，与安慰剂相比，治疗组在第 16 周达到慢性手部湿疹研究者总体评估（IGA - CHE）0（“皮肤清除”）或 1（“几乎清除”）的比例显著更高。目前还有针对青少年（12 - 17 岁）的临床试验正在进行，且已完成的一项双臂 III 期研究显示，德尔戈西替尼乳膏（每日两次）优于口服阿利维 A 酸。
- 芦可替尼：芦可替尼靶向 JAK1 和 JAK2，可口服或局部使用。口服剂型多年来用于治疗造血系统疾病，如真性红细胞增多症（PV）和骨髓纤维化（MF）。局部芦可替尼在多种皮肤病（如 AD、白癜风、银屑病和斑秃）中进行了评估，对 AD 有效。在一项 II 期研究中，不同浓度的 1.5% 局部芦可替尼与赋形剂或 0.1% 曲安奈德乳膏相比，在第 4 周均显示出疗效，其中每日两次使用芦可替尼的组改善最为显著。芦可替尼在两项评估其治疗 CHE 的 III 期临床试验（TRuE - CHE1 和 TruE - CHE2）中，因经济原因停止研究。
- 系统 JAK 抑制剂
- 古塞奇尤单抗：古塞奇尤单抗通过阻断脾酪氨酸激酶（SYK）和所有 Janus 激酶（JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）通路发挥作用，口服给药，可抑制 Th17、Th1、Th2 和 Th22 淋巴细胞的信号传导。在一项双盲、安慰剂对照、多中心 II 期研究中，97 例 CHE 患者接受不同剂量古塞奇尤单抗或安慰剂治疗 12 周（A 阶段），之后所有患者继续接受药物治疗至 32 周（B 阶段）。结果显示，两个治疗组患者病情均显著改善，80mg 剂量组总病变症状评分（TLSS）降低 69.9%，高于 40mg 剂量组（49%）。常见不良反应包括上呼吸道感染（URTIs）、恶心和头痛，部分患者出现血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高。
- 乌帕替尼：乌帕替尼是一种口服 JAK1 抑制剂，目前已获批用于治疗中重度 AD。在一项观察性队列研究（BioDay 登记）中，32 例轻度至中度 CHE 合并 AD 的患者使用乌帕替尼后病情显著改善，59.3% 的患者达到 HECSI - 75 标准，74.1% 的患者实现 “几乎清除皮肤”。其副作用包括痤疮、URTIs、尿路感染（UTIs）、带状疱疹、口腔疱疹和 CPK 升高。
- 巴瑞替尼：巴瑞替尼是一种口服的 JAK1 和 JAK2 可逆抑制剂，对 TYK2 和 JAK3 亲和力较低，已获批用于治疗斑秃和 AD。一些病例报告提示其在 CHE 治疗中可能有潜在作用，但目前尚无正式临床研究评估其疗效，副作用与乌帕替尼相似。
- 阿布昔替尼：阿布昔替尼是一种口服 JAK1 抑制剂，获批用于中重度 AD。III 期研究 JADE MODO I 和 JADE MODO II 显示其优于安慰剂。对 JADE DARE 研究数据分析和外推发现，与使用度普利尤单抗 300mg 治疗的患者相比，使用 200mg 阿布昔替尼治疗的 AD 合并 CHE 患者手部愈合比例更高。
新兴疗法：PDE4 和 cAMP 相关治疗
环磷腺苷（cAMP）是细胞内第二信使，可调节细胞代谢和能量稳态，诱导抗炎细胞因子 IL - 10 表达，抑制 TNFα 和 INFγ 等促炎细胞因子表达，这些促炎因子与 CHE 及其他疾病（如银屑病）相关。PDE4 可降解 cAMP，因此针对 cAMP 和 PDE4 的药物成为研究热点，目前有局部 PDE4 抑制剂（如罗氟司特和克立硼罗）和系统 PDE 抑制剂（如阿普米司特）。
- 阿普米司特：阿普米司特是一种口服 PDE4 抑制剂，已获批用于治疗中重度银屑病、银屑病关节炎（PsA）和贝赫切特综合征，适用于有严重合并症（如肿瘤病史）和重要感染情况的患者。在一项针对 77 例角化过度型 HE 患者的随机、观察者盲法比较研究中，一组患者接受 0.1% 糠酸莫米松乳膏联合口服 30mg 阿普米司特（每日两次）治疗，另一组仅接受糠酸莫米松乳膏治疗。3 个月后分析结果显示，两组患者的 HECSI、瘙痒视觉模拟量表（VAS）和手部湿疹生活质量问卷（QOLHEQ）评分均显著下降，但接受阿普米司特治疗的患者在第 3 个月的 IGA 和医生总体评估（PGA）方面改善更明显，且观察期内发作次数更少。
- 罗氟司特：罗氟司特是一种局部 PDE4 抑制剂，已用于银屑病局部治疗。在一项针对 AD 患者的随机、安慰剂对照 IIa 期临床试验中，0.5% 罗
